分子生物學(xué)的基本原理決定了蛋白是如何在細(xì)胞內(nèi)形成的，這分為兩個(gè)階段，即轉(zhuǎn)錄和翻譯。在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中，儲(chǔ)存在DNA中的信息被復(fù)制到信使RNA（mRNA）中。隨后在翻譯過(guò)程中，核糖體根據(jù)mRNA上的指令，一次一個(gè)氨基酸地組裝蛋白。

對(duì)這一過(guò)程的理解是如此基礎(chǔ)，以至于從DNA到mRNA再到蛋白的信息流動(dòng)的方向被稱(chēng)為分子生物學(xué)的“中心教條”，這是諾貝爾獎(jiǎng)得主Francis Crick創(chuàng)造的一個(gè)術(shù)語(yǔ)。自20年前系統(tǒng)生物學(xué)問(wèn)世以來(lái)，科學(xué)家們一直試圖根據(jù)基因表達(dá)數(shù)據(jù)確定細(xì)胞如何調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程：哪些mRNA和蛋白在何種條件下產(chǎn)生的。

解讀細(xì)胞如何調(diào)節(jié)這些過(guò)程，將有助于深入了解細(xì)胞如何處理環(huán)境信息以調(diào)節(jié)其行為。這還將使得科學(xué)家們能夠制定精確操縱蛋白水平的策略---這是合成生物學(xué)的關(guān)鍵一步。在合成生物學(xué)中，科學(xué)家們尋求通過(guò)重新設(shè)計(jì)和重新改造基因及其相互作用來(lái)解決醫(yī)學(xué)、制造業(yè)和農(nóng)業(yè)中的問(wèn)題。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員首次發(fā)現(xiàn)，模式細(xì)菌大腸桿菌的基因表達(dá)變化幾乎完全發(fā)生在細(xì)胞生長(zhǎng)時(shí)的轉(zhuǎn)錄階段。他們提供了一個(gè)簡(jiǎn)單的定量公式，將調(diào)控控制與mRNA和蛋白水平聯(lián)系起來(lái)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年12月9日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Principles of gene regulation quantitatively connect DNA to RNA and proteins in bacteria”。

論文通訊作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校物理學(xué)與生物科學(xué)杰出教授Terry Hwa表示，“最終，我們提供的是一種定量關(guān)系，科學(xué)家們可以用它來(lái)解釋致病菌如何逃避抗生素治療和宿主免疫。在合成生物學(xué)的背景下，這將允許對(duì)細(xì)菌進(jìn)行重新設(shè)計(jì)和重新改造，用于檢測(cè)和清理有毒廢物，或被送入體內(nèi)殺死癌細(xì)胞。”

分子生物學(xué)的中心法則是線性的，即從DNA到mRNA再到蛋白。這在單個(gè)基因?qū)用嫔虾芎?jiǎn)單：?jiǎn)?dòng)一個(gè)基因，制造mRNA，利用mRNA制造蛋白。通常，生物學(xué)家認(rèn)為基因調(diào)控是線性的，因?yàn)樗麄冊(cè)O(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)只改變單個(gè)基因或少數(shù)幾個(gè)基因，而不會(huì)對(duì)整個(gè)細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生重大影響。

調(diào)控大腸桿菌基因表達(dá)的原則。圖片來(lái)自Science, 2022, doi:10.1126/science.abk2066。

根據(jù)這一思路，制造兩倍多的mRNA將產(chǎn)生兩倍多的蛋白；然而，當(dāng)從系統(tǒng)層面考慮，所有基因都在一起時(shí)，這是不正確的，關(guān)于中心法則的線性思維方式是不成立的。

這是因?yàn)榧?xì)胞必須處理某些全局約束。例如，細(xì)胞中的總蛋白濃度近似恒定。當(dāng)環(huán)境發(fā)生變化，細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)某些基因的表達(dá)來(lái)適應(yīng)時(shí)，這些全局約束不僅迫使這些基因的表達(dá)發(fā)生額外變化，還迫使其他不受直接調(diào)控的基因表達(dá)發(fā)生額外的變化。

雖然系統(tǒng)生物學(xué)家在編寫(xiě)方程來(lái)模擬基因表達(dá)時(shí)沒(méi)有考慮這些全局約束，但Hwa團(tuán)隊(duì)從相反的角度來(lái)看待這個(gè)問(wèn)題。他們從這些全局約束開(kāi)始，然后用絕對(duì)測(cè)量進(jìn)行定量陳述，而不是通常使用的相對(duì)測(cè)量。

Hwa說(shuō)，“我們投入了大量的時(shí)間和精力來(lái)定量確定這些變化，這樣我們就可以過(guò)濾掉那些在全局范圍內(nèi)真正分散注意力的微小變化。絕對(duì)的定量測(cè)量將使得人們能夠定量地將mRNA水平與蛋白水平聯(lián)系起來(lái)，反之亦然。人們不能根據(jù)相對(duì)的測(cè)量來(lái)做出這樣的陳述。”

Hwa認(rèn)為，這項(xiàng)研究將重塑世界各地生物學(xué)教科書(shū)和課堂上教授基因表達(dá)和調(diào)控的方式，并表示這已與他目前在自己課堂上教授的內(nèi)容相悖。

控制基因表達(dá)是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。一個(gè)好的設(shè)計(jì)規(guī)則是必不可少的，這樣同一個(gè)遺傳回路就可以在多種條件下工作。目前，科學(xué)家們經(jīng)?？吹剿麄?cè)谝环N環(huán)境下花費(fèi)大量精力開(kāi)發(fā)的遺傳回路在另一種環(huán)境中失效。

Hwa表示，“我們使用了錯(cuò)誤的框架。如今，這項(xiàng)研究了一個(gè)簡(jiǎn)單的配方，可以用來(lái)破譯細(xì)菌反應(yīng)中的基因-基因相互作用，并可以用來(lái)在合成生物學(xué)中更有效地設(shè)計(jì)遺傳回路，幫助解決生物技術(shù)和健康科學(xué)中的一些世界緊迫問(wèn)題。”（ Bioon.com）

參考資料：

Rohan Balakrishnan et al. Principles of gene regulation quantitatively connect DNA to RNA and proteins in bacteria. Science, 2022, doi:10.1126/science.abk2066.