今年11月，科學(xué)家們報(bào)告說藥物lecanemab減緩了阿爾茨海默病的進(jìn)展。它的效果是中等的，但它引起了巨大的興奮，因?yàn)檫@是第一次有一種藥物被證明能夠影響這種無情的不治之癥的進(jìn)程。

作為一種制成的抗體，藥物lecanemab有助于清除一種稱為β淀粉樣蛋白（Aβ）的異常蛋白，它在腦細(xì)胞周圍形成不溶性的塊狀物，稱為淀粉樣蛋白斑塊。人們認(rèn)為，淀粉樣蛋白引發(fā)并維持了腦細(xì)胞的破壞，導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，并最終導(dǎo)致困擾阿爾茨海默病患者的癡呆癥。

但是許多人認(rèn)為，任何治療方法要想對(duì)阿爾茨海默病的病程產(chǎn)生重大影響，他們還必須靶向第二種迄今為止還沒有得到像Aβ那樣多的關(guān)注的蛋白，即一種叫做tau的蛋白。

美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院老年學(xué)與老年醫(yī)學(xué)系醫(yī)學(xué)教授Brian Kraemer說，“淀粉樣蛋白斑塊啟動(dòng)了這種疾病的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，所以嘗試消除它們是有意義的，但殺死腦細(xì)胞的是tau。”

Kraemer專門研究由tau引起的神經(jīng)退行性疾病，即tau蛋白?。╰auopathy）。這些疾病包括一長串無法治愈的神經(jīng)退行性疾病。在一些疾病中，異常的tau蛋白似乎是主要的致病原因。這些疾病被稱為純粹的tau蛋白?。╬ure tauopathy）。它們包括額顳葉變性（frontotemporal lobar degeneration）、進(jìn)行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy）和皮克氏?。≒ick's disease）。另一方面，阿爾茨海默病被稱為混合性tau蛋白?。╩ixed tauopathy），因?yàn)锳β也起作用。

蛋白tau穩(wěn)定了細(xì)胞內(nèi)稱為微管的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)作為細(xì)胞的內(nèi)部骨架，并充當(dāng)細(xì)胞將物質(zhì)從一個(gè)地方運(yùn)送到另一個(gè)地方的管道。

在阿爾茨海默病和其他的tau蛋白病中，tau是有缺陷的。它與微管分離，在細(xì)胞內(nèi)形成不溶性的聚集物，稱為神經(jīng)纖維纏結(jié)物。微管的破裂和神經(jīng)纖維纏結(jié)物的積累破壞了腦細(xì)胞發(fā)揮功能的能力，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

Kraemer說，“如果我們要靶向阿爾茨海默病中的任何一種靶標(biāo)，我們可能應(yīng)該靶向tau。它與認(rèn)知功能障礙的下降緊密相關(guān)。你想擺脫淀粉樣蛋白，但你真正想要的是保持認(rèn)知能力。這需要靶向tau。”

在一項(xiàng)新的研究中，Kraemer和他的團(tuán)隊(duì)確定了一種似乎對(duì)形成異常的tau聚集物至關(guān)重要的蛋白。他們發(fā)現(xiàn)，通過阻斷產(chǎn)生該蛋白所需的基因，有可能防止tau蛋白在動(dòng)物模型中的積累。相關(guān)研究結(jié)果于2022年12月27日在線發(fā)表在PNAS期刊上，論文標(biāo)題為“SPOP loss of function protects against tauopathy”。

該蛋白被稱為SPOP（speckle-type POZ protein）。這個(gè)名字指出了它在細(xì)胞的斑點(diǎn)樣區(qū)室中發(fā)現(xiàn)，以及它包含一段稱為POZ結(jié)構(gòu)域的特殊氨基酸片段。這是Kraemer和他的同事們發(fā)現(xiàn)的與tau蛋白病有關(guān)的幾種蛋白之一。另一種蛋白被稱為SUT-2（suppressor of tauopathy-2），目前正在探索它的治療潛力。

SPOP在與tau相關(guān)的疾病中發(fā)揮的確切作用尚不清楚。但它似乎參與了細(xì)胞處理和消除缺陷蛋白的一個(gè)重要過程。他們的研究結(jié)果表明，如果能夠開發(fā)出抑制這種蛋白作用的藥物，就有可能治療阿爾茨海默病和其他的tau蛋白病。

為了確定這些關(guān)鍵的調(diào)節(jié)蛋白，Kraemer和他的同事們使用了他的實(shí)驗(yàn)室在二十年前構(gòu)建的一種動(dòng)物模型。該模型是一種通常在土壤中發(fā)現(xiàn)的小線蟲---秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）---的基因工程版本。秀麗隱桿線蟲的壽命只有大約三周，因此它是研究基因突變?nèi)绾斡绊懹袡C(jī)體整個(gè)生命周期的生長、發(fā)育和功能的理想選擇。

為了構(gòu)建這種模型，Kraemer和他的團(tuán)隊(duì)將人類的tau蛋白編碼基因引入了這種線蟲。在他們的實(shí)驗(yàn)中，這些作者證實(shí)這種線蟲模型會(huì)出現(xiàn)許多在人類tau蛋白病中看到的異常情況：不溶性tau的積累，進(jìn)行性神經(jīng)細(xì)胞死亡，行為缺陷和壽命縮短。

在tau轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中，SPOP-1過表達(dá)增加了幼蟲的致死率。圖片來自PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2207250120。

這些作者隨后對(duì)這種線蟲模型中的所有基因進(jìn)行了篩選，看看隨機(jī)敲除其中的任何一個(gè)基因是否能阻止這些變化。這種方法使他們首先確定了SUT-2基因，最近又確定了SPOP基因。

論文第一作者、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究生項(xiàng)目的Randall Eck說，“當(dāng)我們?cè)谶@種線蟲模型中消除SPOP蛋白時(shí)，我們看到tau的積累和進(jìn)行性神經(jīng)細(xì)胞死亡急劇減少，行為缺陷和壽命也得到改善。”

Kraemer、Eck和該領(lǐng)域的其他研究人員如今正在研究他們?cè)谶@種線蟲動(dòng)物模型中的發(fā)現(xiàn)是否可以轉(zhuǎn)化為人類的治療方法。第一步是看看抑制這些基因是否能在該疾病的小鼠模型中產(chǎn)生類似的保護(hù)作用。抑制SUT-2基因的研究是有希望的，而對(duì)SPOP的研究正在進(jìn)行中。

Kraemer說，“我們?nèi)匀惶幱陂_發(fā)有效的阿爾茨海默病緩解藥物的早期階段。tau抑制劑可能足以治療純粹的tau蛋白病，但對(duì)于阿爾茨海默病，我認(rèn)為我們必須同時(shí)靶向tau和淀粉樣蛋白才能獲得有效的治療。”（ Bioon.com）

參考資料：

Randall J. Eck et al. SPOP loss of function protects against tauopathy. PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2207250120.