敗血癥是一種危及生命的疾病，由身體對(duì)感染的過(guò)度反應(yīng)引起，導(dǎo)致它損傷自己的組織和器官。已知的第一次提到“敗血癥”可以追溯到2700多年前，當(dāng)時(shí)希臘詩(shī)人荷馬用它作為單詞“sepo”的衍生詞，意思是“我腐爛了”。

盡管人們對(duì)敗血癥背后的免疫機(jī)制有了巨大的了解，但它仍然是一個(gè)主要的醫(yī)療問(wèn)題，每年影響美國(guó)75萬(wàn)人，全球近5000萬(wàn)人。2017年，敗血癥在全球造成1100萬(wàn)人死亡，是美國(guó)最昂貴的疾病，每年花費(fèi)超過(guò)數(shù)百億美元。

我們是研究某些類(lèi)型的細(xì)菌在感染期間如何與細(xì)胞相互作用的研究人員。我們想確切地了解過(guò)度反應(yīng)的免疫反應(yīng)是如何導(dǎo)致有害甚至致命的影響，如敗血癥。在我們最近發(fā)表在《Science Immunology》上的研究中，我們發(fā)現(xiàn)了可能引發(fā)敗血癥死亡的細(xì)胞和分子。

TNF在自身免疫和敗血癥中的作用

當(dāng)免疫細(xì)胞識(shí)別入侵病原體的成分時(shí)，人體對(duì)感染的反應(yīng)就開(kāi)始了。然后這些細(xì)胞釋放細(xì)胞因子等分子，幫助消除感染。細(xì)胞因子是一組廣泛的小蛋白質(zhì)，可以招募其他免疫細(xì)胞到感染或損傷部位。

雖然細(xì)胞因子在免疫反應(yīng)中起著重要作用，但過(guò)度和不受控制的細(xì)胞因子產(chǎn)生可導(dǎo)致與敗血癥相關(guān)的危險(xiǎn)細(xì)胞因子風(fēng)暴。細(xì)胞因子風(fēng)暴首先出現(xiàn)在移植物抗宿主病的背景下，由移植并發(fā)癥引起。它們也可能發(fā)生在病毒感染期間，包括COVID-19。這種不受控制的免疫反應(yīng)可導(dǎo)致多器官衰竭和死亡。

在現(xiàn)有的數(shù)百種細(xì)胞因子中，腫瘤壞死因子(TNF)是最有效的，在過(guò)去近50年里被研究得最多的。

腫瘤壞死因子之所以得名，是因?yàn)楫?dāng)免疫系統(tǒng)受到一種叫做柯利毒素的細(xì)菌提取物刺激時(shí)，它能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。柯利毒素是以一個(gè)多世紀(jì)前發(fā)現(xiàn)這種毒素的研究人員命名的。這種毒素后來(lái)被認(rèn)為是脂多糖，或稱(chēng)為L(zhǎng)PS，是某些類(lèi)型細(xì)菌外膜的一種成分。LPS是已知TNF最強(qiáng)的觸發(fā)因子，TNF一旦處于警戒狀態(tài)，就會(huì)幫助免疫細(xì)胞招募到感染部位，以消滅入侵的細(xì)菌。

在正常情況下，TNF促進(jìn)細(xì)胞存活和組織再生等有益過(guò)程。然而，必須嚴(yán)格調(diào)控TNF的產(chǎn)生，以避免持續(xù)的炎癥和免疫細(xì)胞的持續(xù)增殖。不受控制的TNF產(chǎn)生可導(dǎo)致類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和類(lèi)似炎癥狀況的發(fā)展。

在感染條件下，TNF也必須嚴(yán)格調(diào)控，以防止炎癥和過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)造成過(guò)度的組織和器官損傷。當(dāng)感染期間TNF不受控制時(shí)，會(huì)導(dǎo)致敗血癥。幾十年來(lái)，感染性休克的研究都是通過(guò)調(diào)查對(duì)細(xì)菌LPS的反應(yīng)來(lái)建模的。在該模型中，LPS激活某些免疫細(xì)胞，從而觸發(fā)炎癥細(xì)胞因子(特別是TNF)的產(chǎn)生。這會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞過(guò)度增殖、聚集和死亡，最終導(dǎo)致組織和器官損傷。太強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)不是一件好事。

研究人員已經(jīng)證明，阻斷TNF活性可以有效治療多種自身免疫性疾病，包括類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病。過(guò)去幾十年，TNF阻滯劑的使用急劇增加，市場(chǎng)規(guī)模約為400億美元。

然而，TNF阻滯劑未能成功預(yù)防COVID-19感染和敗血癥引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴。這在一定程度上是因?yàn)?，盡管經(jīng)過(guò)了多年的研究，TNF究竟是如何觸發(fā)其對(duì)人體的毒性作用的，人們?nèi)匀恢跎佟?/p>

研究敗血癥可能會(huì)為T(mén)NF如何介導(dǎo)免疫系統(tǒng)對(duì)感染的反應(yīng)提供一些線(xiàn)索。在急性炎癥情況下，如敗血癥，TNF阻滯劑不能很好地解決TNF過(guò)剩。然而，對(duì)小鼠的研究表明，中和TNF可以防止動(dòng)物死于細(xì)菌性L(fǎng)PS。盡管研究人員還不了解這種差異的原因，但它強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步了解TNF如何導(dǎo)致敗血癥的需要。

已知骨髓中產(chǎn)生的血細(xì)胞或髓系細(xì)胞是TNF的主要生產(chǎn)者。所以我們想知道髓細(xì)胞是否也介導(dǎo)TNF誘導(dǎo)的死亡。

首先，我們確定了哪些特定的分子可能對(duì)TNF誘導(dǎo)的死亡提供保護(hù)。當(dāng)我們給小鼠注射致死劑量的TNF時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)缺乏TRIF或CD14(這兩種蛋白質(zhì)通常與細(xì)菌LPS的免疫反應(yīng)相關(guān)，但與TNF無(wú)關(guān))的小鼠存活率有所提高。這一發(fā)現(xiàn)與我們?cè)缙诘墓ぷ飨辔呛?，我們發(fā)現(xiàn)這些因素是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物的調(diào)節(jié)因子，該蛋白復(fù)合物控制著LPS對(duì)細(xì)胞死亡和炎癥的反應(yīng)。

接下來(lái)，我們想弄清楚哪些細(xì)胞參與了TNF誘導(dǎo)的死亡。當(dāng)我們?cè)趦煞N特定類(lèi)型的髓系細(xì)胞(中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)中缺乏這兩種蛋白質(zhì)的小鼠中注射致死劑量的TNF時(shí)，小鼠的敗血癥癥狀減輕，生存率提高。這一發(fā)現(xiàn)將巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞定位為T(mén)NF介導(dǎo)小鼠死亡的主要觸發(fā)因素。

我們的研究結(jié)果還表明TRIF和CD14是膿毒癥的潛在治療靶點(diǎn)，具有減少細(xì)胞死亡和炎癥的能力。