MMR：胡毅教授團(tuán)隊(duì)闡明食管癌惡性進(jìn)展新分子機(jī)制
近日，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心腫瘤醫(yī)學(xué)部主任胡毅教授團(tuán)隊(duì)與空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院閆小龍教授團(tuán)隊(duì)合作在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Military Medical Research雜志發(fā)表了題為“Melatonin inhibits ESCC tumor growth by mitigating the HDAC7/β-catenin/c-Myc positive feedback loop and suppressing the USP10-maintained HDAC7 protein stability”的研究論文。
胡毅教授和空軍軍醫(yī)大學(xué)閆小龍教授為本文共同通訊作者，腫瘤醫(yī)學(xué)部馬志強(qiáng)主治醫(yī)師及空軍軍醫(yī)大學(xué)馮英同博士和郭凱博士為本文的共同第一作者。
Military Medical Research雜志（影響因子：34.915）為中國(guó)科技期刊卓越行動(dòng)計(jì)劃入選期刊和中國(guó)最具國(guó)際影響力學(xué)術(shù)期刊，該研究成果發(fā)表切實(shí)響應(yīng)了把論文寫在祖國(guó)大地上的號(hào)召，展示我國(guó)科研工作者的最新研究成果。
褪黑激素是一種主要由松果體分泌的激素，已被證明具有廣泛的生物活性，包括晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)、抗氧化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)。 至于癌癥，越來(lái)越多的證據(jù)表明，褪黑激素通過(guò)多種相互關(guān)聯(lián)的機(jī)制在起始、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移階段表現(xiàn)出腫瘤抑制特征。 食管鱗狀細(xì)胞癌 (ESCC) 在全球癌癥相關(guān)死亡原因中排名第 6。 與許多其他實(shí)體瘤一樣，ESCC 的發(fā)展和進(jìn)展被認(rèn)為是由失調(diào)的癌基因積累引起的多步驟過(guò)程 。 盡管褪黑激素已成為一種有吸引力的抗癌劑，可對(duì)抗各種惡性腫瘤，但其在 ESCC 中的作用和潛在的分子機(jī)制仍然難以捉摸。
為了探索褪黑激素處理對(duì) ESCC 細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，我們進(jìn)行了集落形成和 EdU 摻入試驗(yàn)以分析 EC109 和 EC9706 細(xì)胞的增殖活性。褪黑激素（0 mmol/L、1 mmol/L、2 mmol/L 或 4 mmol/L）處理 48 小時(shí)顯著抑制 ESCC EC109 和 EC9706 細(xì)胞生長(zhǎng)，呈劑量依賴性（P < 0.05，圖 1a、b )，表明褪黑激素是一種潛在的抗 ESCC 腫瘤抑制劑。為了進(jìn)一步研究褪黑激素對(duì) ESCC 發(fā)揮抗增殖作用的潛在分子機(jī)制，基于 RNA-seq 的轉(zhuǎn)錄組分析用于評(píng)估對(duì)照和褪黑激素治療（1 mmol/L、2 mmol/L 或 4 mmol/L) EC109 細(xì)胞組。在分析了顯著的基因變化后，我們專注于 HDAC 家族并在熱圖中列出了所有 18 個(gè)基因（圖 1c）。異常的 HDACs 表達(dá)有助于癌癥的發(fā)展和進(jìn)展。有趣的是，我們發(fā)現(xiàn) HDAC7 是 RNA-seq 數(shù)據(jù)中排名最高的差異表達(dá)基因之一（圖 1c）。
HDAC7 表達(dá)在 ESCC 中的預(yù)后作用尚未見(jiàn)報(bào)道。為了確認(rèn)ESCC中的HDAC7表達(dá)，通過(guò)IHC分析在含有148對(duì)腫瘤-正常組織的ESCC組織微陣列中檢測(cè)HDAC7蛋白水平（圖2a）。我們發(fā)現(xiàn)HDAC7水平與pTNM分期呈正相關(guān)，而不是與分化、腫瘤侵襲和淋巴轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)（表?（表1）.1）。此外，ESCC中的HDAC7水平顯著高于正常組織（P < 0.001，圖2b），高pTNM分期（III）的ESCC組織HDAC7表達(dá)高于pTNM低分期（I和II）的組織。 （P = 0.004，圖 2b）。此外，Kaplan-Meier 分析結(jié)果顯示，具有高 HDAC7 水平的 ESCC 患者與較差的總體生存率相關(guān)（對(duì)數(shù)秩 P < 0.001，圖 2c）。此外，單變量和多變量 Cox 生存分析均表明，HDAC7 是 ESCC 患者的獨(dú)立預(yù)后因素（HR = 2.200，95% CI 1.471–3.290，P < 0.001；HR = 1.999，95% CI 1.321–3.027，P = 0.001，表?2）。
Univariate and multivariate analyses of prognostic factors for ESCC patients’ survival
| Variables | Univariate analysis | Multivariate analysis | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| HR | 95% CI | P-value | HR | 95% CI | P-value | |
| Age (≥ 60 years/ < 60 years) | 1.264 | 0.816–1.959 | 0.294 | |||
| Gender (Male/female) | 1.068 | 0.641–1.781 | 0.800 | |||
| Differentiation (Poor/well and moderate) | 1.061 | 0.580–1.943 | 0.847 | |||
| Lymphatic metastasis (N1 – N3/N0) | 1.855 | 1.265–2.808 | 0.002 | 1.386 | 0.902–2.132 | 0.137 |
| pTNM stage (III/I – II) | 1.812 | 1.213–2.707 | 0.004 | 1.541 | 1.126–2.110 | 0.007 |
| HDAC7 expression (High/low) | 2.200 | 1.471–3.290 | < 0.001 | 1.999 | 1.321–3.027 | 0.001 |
| USP10 expression (High/low) | 2.799 | 1.843–4.250 | < 0.001 | 1.725 | 1.032–2.885 | 0.038 |
| c-Myc expression (High/low) | 1.255 | 1.147–1.373 | < 0.001 | 2.233 | 1.376–3.625 |
0.001 |
為了檢測(cè) HDAC7 是否介導(dǎo)褪黑激素對(duì) ESCC 細(xì)胞的抗增殖作用，我們?cè)隗w外進(jìn)行了集落形成和 EdU 摻入試驗(yàn)。 與單一褪黑激素治療組相比，褪黑激素誘導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)和集落形成抑制通過(guò)褪黑激素處理的EC109細(xì)胞中的HDAC7過(guò)表達(dá)部分挽救，但在褪黑激素處理的EC9706細(xì)胞中通過(guò)HDAC7敲低顯著敏感（圖2f， P < 0.05）。 此外，Western印跡分析顯示褪黑激素誘導(dǎo)的c-Myc下調(diào)和p21和p27水平的上調(diào)也被HDAC7過(guò)表達(dá)逆轉(zhuǎn)，而在褪黑激素處理的ESCC細(xì)胞中通過(guò)HDAC7敲低增強(qiáng)（圖2g）。 總的來(lái)說(shuō)，這些結(jié)果表明，HDAC7 抑制介導(dǎo)了褪黑激素對(duì) ESCC 細(xì)胞的抗增殖作用。
根據(jù)2022年國(guó)家癌癥中心最新數(shù)據(jù)，在我國(guó)，食管癌年新發(fā)病25.3萬(wàn)例，年死亡人數(shù)達(dá)到19.4萬(wàn)，因此食管癌進(jìn)展期的治療是目前臨床一大難題，胡毅教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于肺癌、食管癌等多種實(shí)體腫瘤的臨床和基礎(chǔ)研究工作，相關(guān)研究成果在Nature Cancer、NPJ Precision Oncology等腫瘤學(xué)頂尖雜志均有發(fā)表。對(duì)進(jìn)一步闡明驅(qū)動(dòng)食管癌惡性進(jìn)展的機(jī)制并尋找有效的治療靶點(diǎn)具有重要意義。
此次胡毅教授團(tuán)隊(duì)與空軍軍醫(yī)大學(xué)合作研究，首次報(bào)道了去泛素化酶10（ubiquitinspecific peptidase 10, USP10）和組蛋白去乙?；?（histone deacetylase 7, HDAC7）的表達(dá)在食管癌組織中具有高度相關(guān)性，且其高表達(dá)與食管癌患者不良預(yù)后密切相關(guān)，提示上述分子為潛在的促癌分子并可能與食管癌演進(jìn)相關(guān)。團(tuán)隊(duì)研究人員進(jìn)一步通過(guò)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)闡明USP10可穩(wěn)定HDAC7蛋白進(jìn)而激活經(jīng)典β-catenin/c-Myc通路驅(qū)動(dòng)食管癌細(xì)胞惡性進(jìn)展的全新分子通路機(jī)制，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)源性激素褪黑素（Melatonin）可作為潛在的USP10和HDAC7抑制劑阻遏腫瘤細(xì)胞增殖。
胡毅教授團(tuán)隊(duì)目前正在開展多項(xiàng)組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑類藥物抗腫瘤的相關(guān)臨床研究，該次基礎(chǔ)研究成果將為開發(fā)靶向USP10-HDAC7信號(hào)通路的抗腫瘤藥物和治療方案提供理論基礎(chǔ)和新策略。
原始出處：
Ma ZQ, Feng YT, Guo K, Liu D, Shao CJ, Pan MH, Zhang YM, Zhang YX, Lu D, Huang D, Zhang F, Wang JL, Yang B, Han J, Yan XL, Hu Y. Melatonin inhibits ESCC tumor growth by mitigating the HDAC7/β-catenin/c-Myc positive feedback loop and suppressing the USP10-maintained HDAC7 protein stability.Mil Med Res . 2022 Sep 27;9(1):54. doi: 10.1186/s40779-022-00412-0
- 上一篇
一定要小心食管的"黑色玫瑰花征"【YXZX093】
食管癌在鋇餐造影下的一種表現(xiàn)之一，顯示食管局部不規(guī)則狹窄（黃箭頭：玫瑰花花干），近端食管擴(kuò)張（萎陷的玫瑰花朵），兩個(gè)不規(guī)則線狀潰瘍（紅箭頭：玫瑰花葉/刺），形似黑色玫瑰花，小編原創(chuàng)命名為：“黑色玫瑰花征”，幫助記憶，加深映像 &食管癌表現(xiàn)多樣。 早期食管癌在鋇餐中可能表現(xiàn)為斑塊樣或息肉樣病變，也可以呈食管壁的局灶性不規(guī)整。 進(jìn)展期食管
- 下一篇
食管癌質(zhì)子治療最新回顧性研究，用實(shí)際數(shù)據(jù)給出推薦食管癌選擇質(zhì)子治療的答案！
2021年8月，日本筑波大學(xué)附屬醫(yī)院發(fā)表在《Journal of Personalized Medicine》的一篇述評(píng)回顧，從日本質(zhì)子、碳離子等粒子治療的基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用綜合探討日本粒子治療在多學(xué)科治療中的作用，其中，對(duì)質(zhì)子治療食管癌的效果進(jìn)行了詳細(xì)回顧。為什么推薦食管癌患者選擇質(zhì)子治療？ 文章中指出，目前局限性食管癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是手術(shù)，但是一些患者確診