1  食管癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展

1.1  新輔助同步放化療再添證據(jù)  基于CROSS研究和NEOCRTEC5010研究，新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）是目前局部晚期可手術(shù)食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。今年這兩項研究同期更新了長期隨訪結(jié)果：CROSS研究在經(jīng)過147個月的中位隨訪時間后，與單純手術(shù)相比,接受nCRT的患者總生存（overall survival，OS）時間更長（HR=0.70；95%CI：0.55～0.89），10年OS絕對獲益為13%（38%∶25%），復(fù)發(fā)風(fēng)險評估顯示，nCRT組患者單純局部復(fù)發(fā)（HR=0.40；95%CI：0.21～0.72）、局部和遠(yuǎn)處同時性復(fù)發(fā)（HR=0.43；95%CI：0.26～0.72）的風(fēng)險更低；而兩組患者在單純遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的風(fēng)險相當(dāng)（HR=0.76；95%CI：0.52～1.13）[1]。NEOCRTEC5010研究的長期隨訪結(jié)果同樣顯示（中位隨訪時間延長至53.5個月），與單純手術(shù)組相比，nCRT組患者取得更好的OS（HR=0.74；95%CI：0.57～0.97；P=0.03）和無病生存（disease-free survival，DFS，HR=0.60；95%CI：0.45～0.80；P＜0.001），兩組患者5年生存率分別為59.9%（95%CI：52.9%～66.1%）和49.1%（95%CI：42.3%～55.6%）[2]。

上述兩項研究的長期隨訪結(jié)果進(jìn)一步鞏固了nCRT在局部進(jìn)展期食管癌的地位[1,2]。但是nCRT后淋巴結(jié)清掃的價值和預(yù)后意義仍然不明確。上海交通大學(xué)方文濤教授團(tuán)隊對NEOCRTEC5010研究進(jìn)行了二次分析[3]，發(fā)現(xiàn)nCRT組中淋巴結(jié)清掃數(shù)目＞20枚的患者可獲得更長的OS時間（HR=0.358；P＜0.001）和DFS時間（HR=0.415；P=0.001），同時并沒有增加術(shù)后并發(fā)癥，而淋巴結(jié)清掃數(shù)目＜20枚則與高局部復(fù)發(fā)率和總體復(fù)發(fā)率相關(guān)，在病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）患者中，淋巴結(jié)清掃＞20枚也有更高的3年生存率，提示系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃可以保證pCR的真實性，且在pCR患者中實施也有較大價值。上述結(jié)果表明，經(jīng)過nCRT的局部進(jìn)展期食管鱗癌患者，推薦將系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃作為手術(shù)的必備環(huán)節(jié)。

盡管nCRT是局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，但根據(jù)我國食管癌臨床流行特征的大數(shù)據(jù)分析[4]，nCRT在我國真實世界的實施率并不高，這可能與我國國情及食管癌多學(xué)科綜合治療開展較晚有關(guān)。真實世界中大部分患者接受的是新輔助化療，這主要基于OEO2和JCOG9907等臨床研究結(jié)果。多項研究表明，新輔助化療的近期有效率和pCR率（35.7%:3.8%[5]；38.9%:5.6%[6]；27.6%:4.8%[7]）均低于nCRT，但是OS是否存在差異目前尚有爭議。一項匹配性回顧性研究提示，nCRT與新輔助化療的5年生存率沒有差異（77.3%∶61.3%；HR=1.57；95%CI：0.86～2.87；P=0.141）[6]，我國的CMISG1701隨機(jī)對照研究比較了nCRT和新輔助化療后接受微創(chuàng)食管癌切除術(shù)的療效，其初期分析結(jié)果顯示，nCRT與新輔助化療的1年生存率沒有差異（87.1%∶82.6%；P=0.3）[5]，期待該研究在未來提供長期隨訪的證據(jù)，進(jìn)一步明確新輔助化療及新輔助同步放化療的意義。

1.2  新輔助化療聯(lián)合免疫治療：百花齊放，未來可期  免疫聯(lián)合化療已經(jīng)成為目前晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，可以給患者帶來明顯的生存獲益。免疫治療能否繼續(xù)向圍手術(shù)期推進(jìn)，給這部分患者帶來更多的治愈機(jī)會，也成為了目前局部晚期食管癌的重點(diǎn)研究方向，多項新輔助免疫治療聯(lián)合化療研究在今年陸續(xù)公布。

1.2.1  NICE研究  這是一項新輔助免疫治療聯(lián)合化療（卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑）治療可切除胸段食管鱗狀細(xì)胞癌的Ⅱ期臨床研究[8]，共納入了60例患者，55例（91.7%）接受了2個周期NICE方案，3～5級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為53.3%，常見的有淋巴細(xì)胞減少（50%）、血小板減少（10%）和肺炎（5%）等。所有患者均行根治性（R0）切除，pCR率為42.5%（20/47），5例（10.6%）患者的原發(fā)灶實現(xiàn)了pCR，但存在淋巴結(jié)殘留病變（ypT0N+）。

1.2.2  NIC-ESCC2019研究  這是一項多中心、開放標(biāo)簽、單臂、Ⅱ期研究，評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇+順鉑作為可切除的局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的新輔助治療療效[9]。共有56例患者入組，51例患者行手術(shù)切除。18例（35.3%）達(dá)到了pCR，主要病理緩解（major pathologic response，MPR）率為23.5%。最常見的治療相關(guān)不良事件是白細(xì)胞下降（36%）、嘔吐（34%）和脫發(fā)（32%）。6例（11%）患者出現(xiàn)3級治療相關(guān)不良反應(yīng)，無4級或5級治療相關(guān)不良反應(yīng)。

1.2.3  ASCO 4047研究[10]  該Ⅰb期研究的新輔助治療方案為卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達(dá)鉑+阿帕替尼。共納入30例患者，其中5例接受了2個周期的新輔助治療，24例接受了4個周期的新輔助治療。29例患者在新輔助治療后接受微創(chuàng)食管切除術(shù)，15例（51.7%）患者達(dá)到了MPR，7例（24.1%）患者達(dá)到pCR。接受4個周期新輔助治療的24例患者中，pCR率和MPR率分別為29.2%和58.3%。共有11例（36.7%）患者經(jīng)歷了3級治療相關(guān)不良事件。最常見的3級治療相關(guān)不良事件為中性粒細(xì)胞減少（23.3%）。

1.2.4  ASCO 4051研究[11]  該Ⅱ期研究主要探索新輔助化療序貫免疫治療在食管癌的療效。該研究納入了30例T3、T4或淋巴結(jié)陽性的食管鱗癌患者，分配至試驗組（化療后2 d給予特瑞普利單抗）和對照組（同時給予化療和特瑞普利單抗），每組各15例?；煼桨笧樽仙即?順鉑。試驗組和對照組各有11例和13例患者在完成2個周期新輔助化療加特瑞普利單抗后接受手術(shù)治療。試驗組和對照組患者pCR率分別為36.4%（n=4）和7.7%（n=1），試驗組患者pCR率有升高趨勢（P=0.079）。

1.2.5  KEYSTONE-001研究[12]  KEYSTONE-001研究是一項帕博利珠單抗聯(lián)合新輔助化療及手術(shù)治療局部晚期食管鱗癌的單中心、單臂Ⅱ期臨床試驗，新輔助治療方案為帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/順鉑方案化療，該研究共納入42例患者，其中29例接受了機(jī)器人Mckeown根治術(shù)，所有患者均為R0切除，術(shù)后病理示帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇及順鉑患者的MPR率高達(dá)72.4%（21/29），其中12例達(dá)到pCR（ypT0N0，41.1%），17例達(dá)到原發(fā)灶完全緩解（ypT0，58.6%）。新輔助治療期間整體安全性良好，無3級及以上免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。

1.2.6  ESPRIT研究[13]  這是一項Ⅱ期臨床研究，評估新輔助卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療局部晚期食管鱗癌的療效，患者接受2～4個周期的新輔助治療，共納入48例患者，應(yīng)答率為66.67%，共20例患者接受了手術(shù)治療，7例（35%）達(dá)到了pCR，常見不良反應(yīng)為反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥（56%）、貧血（27%）和皮膚瘙癢（19%），主要3～4級不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少（2.1%）和淋巴細(xì)胞減少（2.1%）

1.2.7  TD-NICE研究[14]  該研究報道了替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇/卡鉑的療效，新輔助治療療程為3個周期，共有36例患者接受了手術(shù)治療，MPR率和pCR率分別為72%和50%，其中75%的人群在新輔助療程中達(dá)到了降期，且這部分患者的pCR率高于未降期人群，不良反應(yīng)整體可控。

上述新輔助免疫治療聯(lián)合化療的安全性大多可控，但各個研究之間的pCR率差異較大（表1）。筆者認(rèn)為有以下3個原因可能影響了新輔助免疫治療聯(lián)合化療的療效：①搭配的化療方案。不同化療藥物可以產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境的效應(yīng)，在一線聯(lián)合免疫治療的研究中，我們觀察到紫杉醇+順鉑（TP方案）聯(lián)合免疫治療方案的生存時間長于氟尿嘧啶+順鉑（CF方案），同時也有研究表明紫杉烷類藥物能夠最大限度地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡，進(jìn)而激活免疫微環(huán)境[15]。因此，近期報道的研究多采用免疫治療聯(lián)合TP方案，且pCR率高于既往聯(lián)合非TP方案化療。②化療的具體劑量、所選藥物。如在NICE研究中，化療劑量較大，并且選擇了白蛋白紫杉醇，白蛋白紫杉醇具有“選擇性腫瘤局部富集”的作用，其在腫瘤組織中濃度更高，一定程度上減少了對機(jī)體免疫系統(tǒng)的傷害，更重要的是，使用白蛋白紫杉醇也避免了激素沖擊帶來的免疫負(fù)向調(diào)節(jié)效應(yīng)，但聯(lián)合免疫治療時，白蛋白紫杉醇是否優(yōu)于紫杉醇，仍需頭對頭臨床研究來證實。③化療聯(lián)合免疫治療的順序。ASCO 4051研究報道了化療序貫免疫治療可以取得更高的pCR率，其可能機(jī)制是化療藥物可以在程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）單抗使用前被代謝出體外，進(jìn)而減少了化療藥物對T細(xì)胞的殺傷作用，保留了其殺傷腫瘤細(xì)胞的功能。但聯(lián)合治療順序仍需隨機(jī)對照研究來證實。

1.3  新輔助免疫治療聯(lián)合策略選擇：放化療和化療，孰優(yōu)孰劣  PALACE-1研究首先公布了nCRT聯(lián)合免疫治療的療效[20]，在20例接受nCRT聯(lián)合帕博利珠單抗治療的食管鱗癌患者中，除去1例治療過程中進(jìn)展和1例因食管大出血死亡的患者，共18例患者在4～6周后接受了手術(shù)，pCR率高達(dá)56%，原發(fā)灶mPR率為89%。

PALACE-1研究的發(fā)表將新輔助免疫聯(lián)合策略研究推向了白熱化。盡管目前看來新輔助免疫聯(lián)合化療的pCR率為20%～50%，不及聯(lián)合放化療的56%，但是PALACE-1研究的樣本量較小，仍需擴(kuò)大樣本量來進(jìn)一步證實新輔助同步放化療聯(lián)合免疫的療效和安全性。此外，多項研究表明nCRT雖然能夠提高pCR率，但是并未延長生存時間[5-7]，因此，新輔助免疫聯(lián)合放化療所帶來的高pCR率能否轉(zhuǎn)化為生存獲益仍有待進(jìn)一步研究。目前正在進(jìn)行的多項臨床研究，如KEYSTONE-002研究（NCT04807673）——新輔助帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比聯(lián)合同步放化療治療局部進(jìn)展期食管鱗癌的Ⅲ期臨床試驗，將進(jìn)一步回答新輔助免疫最優(yōu)聯(lián)合策略問題。如果nCRT聯(lián)合免疫治療能將患者的pCR率和生存時間進(jìn)一步提高，未來治療后達(dá)到臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）的食管癌患者是否可以采取密切隨訪而避免手術(shù)，將非常值得進(jìn)一步研究。

未來新輔助聯(lián)合免疫治療仍有很多問題需要回答：①pCR人群如何判斷及精準(zhǔn)預(yù)測；②如何針對局部進(jìn)展期食管癌患者，精準(zhǔn)選擇聯(lián)合治療方案，提高pCR率及患者生存；③對于cCR的患者能否施行Watch & See策略，進(jìn)而保留食管功能，提高患者生活質(zhì)量；④如何在免疫治療時代，及時更新多學(xué)科綜合治療理念和策略，讓更多的患者從綜合治療中獲益等，相信精準(zhǔn)新輔助免疫治療的時代將不再遙遠(yuǎn)。

1.4  術(shù)后輔助免疫治療  今年食管癌圍手術(shù)期治療另一個重磅研究是Checkmate-577研究的全文發(fā)表及結(jié)果更新[22,23]，在nCRT后手術(shù)未達(dá)pCR的食管癌及胃食管連接部癌患者中，納武利尤單抗可以降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（29%∶39%）和局部轉(zhuǎn)移率（12%∶17%），并顯著延長患者的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（28.3個月∶17.6個月；HR=0.74；95%CI：0.60～0.92），納武利尤單抗顯著延長患者無進(jìn)展生存2期（progression-free survival 2，PFS2）時間（未達(dá)到∶32.1個月，HR=0.77；95%CI：0.60～0.99；PFS2定義為自入組后至后續(xù)系統(tǒng)性治療出現(xiàn)進(jìn)展，或?qū)嵤┑诙魏罄m(xù)治療，或發(fā)生死亡）。在大多數(shù)預(yù)設(shè)的亞組分析中，不論組織學(xué)類型（鱗癌和腺癌）、病理淋巴結(jié)狀態(tài)（ypN0和ypN1）如何，納武利尤單抗均可帶來獲益，在術(shù)后≥10周使用納武利尤單抗取得的生存獲益優(yōu)于術(shù)后＜10周使用者，說明nCRT患者，尤其是食管癌根治術(shù)，需要更長的恢復(fù)時間。生存質(zhì)量方面，兩組患者未出現(xiàn)較大差異。

基于該研究結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局和中國臨床腫瘤學(xué)會食管癌指南均推薦將納武利尤單抗用于治療接受過新輔助同步放化療且手術(shù)R0切除后仍有病理學(xué)腫瘤殘留的食管癌患者。但是該研究對照組患者的PFS時間較短，且與我國NEOCRTEC5010研究的nCRT組相比，Checkmate-577研究的短期復(fù)發(fā)率更高，這可能與手術(shù)方式有關(guān)。此外，新興的新輔助免疫治療與當(dāng)前作為標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)后輔助免疫治療孰優(yōu)孰劣？盡管臨床前研究證實新輔助免疫治療優(yōu)于術(shù)后免疫治療[24]，并認(rèn)為新輔助免疫治療的主要優(yōu)勢在于在大塊腫瘤存在的情況下，免疫治療可以促進(jìn)抗原遞呈細(xì)胞識別更多的腫瘤抗原，因而T細(xì)胞可以消滅更多的腫瘤細(xì)胞及微小轉(zhuǎn)移灶[25,26]，但是實際臨床情況可能更為復(fù)雜。例如手術(shù)所帶來的應(yīng)激反應(yīng)可以激活下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，同時促進(jìn)分泌免疫抑制分子，刺激微轉(zhuǎn)移灶內(nèi)休眠腫瘤細(xì)胞的生長，促進(jìn)區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處殘留或循環(huán)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[27]。因此，筆者大膽推測，術(shù)前新輔助免疫治療聯(lián)合術(shù)后免疫維持治療可以最大限度改善食管癌患者的免疫微環(huán)境，進(jìn)而給患者帶來更多獲益。未來還需要通過巧妙的試驗設(shè)計和高質(zhì)量的臨床研究，探索食管癌最優(yōu)圍手術(shù)期免疫治療策略。

2  局部晚期食管癌根治性放化療

2.1  同步放化療在老年食管癌患者的可行性  對于不可切除的局部進(jìn)展期食管癌患者，同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方式，然而同步放化療具有一定的毒性作用，大多數(shù)老年食管癌患者無法耐受。替吉奧是一種口服氟尿嘧啶類藥物，可以增強(qiáng)抗癌活性并降低毒性，前期研究證實基于替吉奧的同步放化療策略在老年食管癌患者中療效喜人，同時毒性作用相對較小[28]。浙江省腫瘤醫(yī)院聯(lián)合國內(nèi)24個中心開展了一項Ⅲ期隨機(jī)對照研究，旨在進(jìn)一步評估基于替吉奧的同步放化療策略與單獨(dú)放療在老年食管癌患者中的療效和毒性作用[29]。該研究招募了298例70～85歲的食管癌患者。同步放化療組患者完全緩解率顯著高于單純放療組（41.6%∶26.8%；P=0.007）。中位隨訪時間為33.9個月，同步放化療組患者2年OS率更高（53.2%∶35.8%；HR=0.63；95%CI：0.47～0.85；P=0.002）。兩組患者3級或以上毒性反應(yīng)的發(fā)生率沒有顯著差異，只是同步放化療組患者中出現(xiàn)了更多的≥3級白細(xì)胞減少（9.5%∶2.7%；P=0.01）。該研究表明，在老年食管癌患者中，替吉奧口服給藥提高了患者的依從性，基于替吉奧的同步放化療方案耐受性好，能給患者帶來明顯的生存獲益，有望成為老年食管癌患者的首選方案。

2.2  放療劑量遞增能否改善局部復(fù)發(fā)率？  根治性放化療的放療劑量一直存在爭議，為了改善當(dāng)前50%左右的局部區(qū)域復(fù)發(fā)率，荷蘭一項多中心、隨機(jī)對照的ARTDECO研究開啟了關(guān)于食管癌根治性放化療的劑量遞增探索[30]，比較高劑量（64.8 Gy/1.8 Gy）和標(biāo)準(zhǔn)劑量（50.4 Gy/1.8 Gy）聯(lián)合卡鉑+紫杉醇治療手術(shù)不可切除的局部晚期食管癌，研究主要終點(diǎn)是局部無進(jìn)展生存（local progression-free survival，LPFS），次要終點(diǎn)是局部控制率、OS和不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，高劑量并沒有提高患者的LPFS率（3年LPFS率：73%∶71%，P=0.62），按組織學(xué)分析，標(biāo)準(zhǔn)劑量組和高劑量組之間LPFS也無顯著差異：鱗癌組患者3年LPFS率分別為75%和79%，腺癌組患者分別為61%和61%；同時兩組間的PFS率和OS率比較均無統(tǒng)計學(xué)意義（3年P(guān)FS率：25.4%∶33.1%，P=0.31；3年OS率：39%∶42%，P=0.22）；毒性方面，兩組患者無顯著差異。在這項研究發(fā)起之前，已有INT 0123研究比較了高劑量（64.8Gy/1.8Gy）和標(biāo)準(zhǔn)劑量（50.4Gy/1.8Gy）聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶的同步放化療方案[31]，結(jié)果顯示高劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組患者的局部控制率（52%∶56%）和2年OS率（31%∶40%）比較均無統(tǒng)計學(xué)意義。而今年發(fā)表的ARTDECO研究采用了目前更先進(jìn)的高度適形放療技術(shù)，同時優(yōu)化了人群篩選策略，即采用正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography and computed tomography，PET-CT）更準(zhǔn)確地排除已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，避免晚期患者接受不必要的根治性放療，但仍然沒有看到提高劑量組改善局部腫瘤控制率或生存期。因此，目前50.4 Gy仍然是推薦的標(biāo)準(zhǔn)劑量，期待更優(yōu)的聯(lián)合治療策略來解決局部復(fù)發(fā)率高的問題。

2.3  根治性放化療聯(lián)合免疫治療：前景喜人  天津市腫瘤醫(yī)院龐青松教授領(lǐng)銜的“卡瑞利珠單抗聯(lián)合同步放化療治療局部晚期食管鱗癌的單臂探索性研究”[32]，該Ⅰb期臨床研究入組了20例患者，整體安全性良好，無4～5級不良反應(yīng)，3級不良反應(yīng)發(fā)生率為45%，常見3級不良反應(yīng)為放射性食管炎（20%）和食管瘺（10%），嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為40%。經(jīng)過中位23.7個月的隨訪，12個月和24個月OS率分別為85.0%和69.6%；PFS率分別為80.0%和65.0%。6例患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)（1例局部復(fù)發(fā)、3例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、2例局部復(fù)發(fā)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）。雖然該研究入組的人數(shù)較少，但是發(fā)現(xiàn)免疫聯(lián)合同步放化療的生存率比既往同步放化療報道更高，顯示了良好的前景。

目前，多項免疫治療聯(lián)合同步放化療的Ⅲ期、隨機(jī)、對照臨床研究，如Keynote-975、RATIONALE 311、ESCORT-CRT、YO42137等正在進(jìn)行中，期待這些研究能明確免疫聯(lián)合同步放化療的作用和意義。

3  晚期食管癌藥物治療進(jìn)展

3.1  多學(xué)科支持治療：晚期食管癌一線治療選擇 

因特殊的解剖結(jié)構(gòu)和腫瘤生物學(xué)行為，大部分食管癌患者存在消化道梗阻等癥狀，外加腫瘤本身的惡性消耗及化療導(dǎo)致的消化道不良反應(yīng)，80%～90%以上的晚期食管癌患者存在營養(yǎng)不良風(fēng)險，并常伴惡病質(zhì)的發(fā)生。同時，疼痛、無法正常進(jìn)食、治療后不良反應(yīng)以及全身營養(yǎng)狀況下降等多種問題會加劇患者的心理問題，降低患者對抗腫瘤治療的耐受度和依從性，最終影響患者預(yù)后?；诖耍本┐髮W(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授牽頭建立了晚期食管胃癌支持治療多學(xué)科團(tuán)隊，創(chuàng)新性地建立首個針對胃食管癌早期支持治療平臺，開展了早期營養(yǎng)及心理干預(yù)聯(lián)合一線標(biāo)準(zhǔn)治療對比標(biāo)準(zhǔn)治療在晚期食管胃癌患者的隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究[33]。

該研究納入患者均為初診晚期食管癌或胃癌患者，以2∶1隨機(jī)分配至早期多學(xué)科支持治療聯(lián)合一線標(biāo)準(zhǔn)治療組（early interdisciplinary supportive care，ESC，n=214）或一線標(biāo)準(zhǔn)治療組（standard care，SC，n=114）。ESC組患者中位OS時間顯著長于SC組（14.8個月∶11.9個月；HR=0.68；95%CI：0.51～0.9；P=0.021）。同時，ESC組患者干預(yù)治療后9周的情緒功能和認(rèn)知功能顯著提高。通過多變量回歸對基線生活質(zhì)量評分進(jìn)行校正后，ESC干預(yù)對情緒功能的校正后效應(yīng)值為5.87（95%CI：0.05～11.69；P=0.048），對認(rèn)知功能的校正后效應(yīng)值為5.77（95%CI：0.28～11.25；P=0.039）。并且無論是營養(yǎng)風(fēng)險篩查2002（nutritional risk screening 2002，NRS 2002）、患者整體營養(yǎng)狀況主觀評估量表（patient generated subjective global assessment，PG-SGA），及心理痛苦溫度計、醫(yī)院焦慮抑郁量表、患者健康問卷抑郁量表，ESC組患者在治療后9周的營養(yǎng)及心理評估均顯著改善。本研究首次針對晚期食管胃癌患者建立早期多學(xué)科支持治療模式，提倡早期監(jiān)測、早期干預(yù)的治療理念，并證實早期進(jìn)行營養(yǎng)及心理干預(yù)可降低32%的死亡風(fēng)險。該研究結(jié)果提示早期營養(yǎng)心理支持治療應(yīng)作為晚期食管癌的一線治療選擇。

3.2  靶向治療：道阻且長，仍在探索  

3.2.1  EGFR-TKI藥物  解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心的徐建明教授開展了一項多中心的Ⅰb期臨床研究，評估萊洛替尼在至少經(jīng)二線治療失敗，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）過表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌中的療效和安全性[34]。該研究共入組81例患者，患者被分為250 mg、300 mg、350 mg給藥劑量，研究者評估的客觀應(yīng)答率為13.7%（10/73），中位PFS時間和OS時間分別為2.9個月和5.9個月。值得注意的是，350 mg劑量組患者客觀有效率為20%，350 mg劑量組患者中位OS時間和PFS時間分別為8.0個月和3.4個月，兩項生存指標(biāo)均優(yōu)于其他劑量組。同時，在經(jīng)過至少經(jīng)二線治療失敗的患者中，350 mg的給藥劑量的客觀有效率可達(dá)14.3%。基于前期研究結(jié)果，一項萊洛替尼對比研究者選擇的化療治療至少經(jīng)二線治療失敗、EGFR過表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的隨機(jī)、對照、開放性、多中心Ⅲ期臨床試驗（NCT04415853）正在進(jìn)行中。另一個pan-HER家族的小分子抑制劑阿法替尼在未經(jīng)選擇的轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性食管癌患者中也顯示出了14%的有效率[35]，未來針對食管癌靶向EGFR相關(guān)藥物研究，應(yīng)更多關(guān)注如何通過標(biāo)志物精準(zhǔn)篩選獲益人群。

3.2.2  抗血管生成藥物  一項由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院趙快樂教授團(tuán)隊領(lǐng)銜的ESO-Shanghai 11研究[36]，共納入40例經(jīng)化療后復(fù)發(fā)的食管鱗癌患者，接受阿帕替尼500 mg/d治療，最終客觀應(yīng)答率達(dá)7.5%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為65%，中位PFS時間為3.8個月，中位OS時間為5.8個月，顯示出了一定的療效。常見不良反應(yīng)為乏力（15%）和高血壓（12.5%）。其中有2例患者發(fā)生了致死性支氣管、肺大出血，其中1例與血管侵襲相關(guān)，另1例與不受控制的腫瘤原發(fā)灶相關(guān)，提示不受控制的原發(fā)灶及具有血管侵襲特征的患者應(yīng)該謹(jǐn)慎應(yīng)用阿帕替尼治療。安羅替尼是另一個多靶點(diǎn)抗血管生成藥物，一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究探索了安羅替尼治療化療失敗的晚期食管鱗癌的療效[37]，該研究共招募164例患者，其中經(jīng)過二線及以上化療者占64%，安羅替尼組患者PFS時間為3.02個月，而安慰劑組患者PFS時間為1.41個月（HR=0.46；95%CI：0.32～0.66；P＜0.001），但OS時間兩組患者并無顯著差異，其中高血壓（16%）是最常見的3～4級不良反應(yīng)，比較分析發(fā)現(xiàn)，治療引起的高血壓可能與安羅替尼更好的預(yù)后及應(yīng)答相關(guān)[38]。

針對食管癌EGFR和血管內(nèi)皮生長因子受體的靶向藥物研究由來已久，均顯示出了一定的療效，但仍離我們的期待尚有一定的距離，標(biāo)志物指導(dǎo)下的精準(zhǔn)靶向治療勢在必行。

3.3  一線化療聯(lián)合免疫治療成為標(biāo)準(zhǔn)治療 

繼去年Keynote-590研究在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會大會初次亮相，今年又接連涌現(xiàn)出4項研究支持化療聯(lián)合PD-1單抗一線治療晚期食管癌，這些研究奠定了免疫聯(lián)合化療在一線食管癌和治療中的作用和地位（表2）。

3.3.1  Keynote-590中國亞組研究[40]  全球多中心Keynote-590研究已經(jīng)證實一線帕博利珠單抗聯(lián)合化療能為不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌帶來顯著生存獲益，該研究主要基于全球食管癌人群，其中國亞組分析也于2021年美國臨床腫瘤學(xué)會大會報道，共106例中國食管癌患者納入該亞組分析，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的OS時間和PFS時間顯著優(yōu)于化療組（中位OS：10.5個月∶8.0個月，HR=0.51，95%CI：0.32～0.81；中位PFS：6.2個月∶4.6個月，HR=0.60，95%CI：0.39～0.92），聯(lián)合治療組患者客觀應(yīng)答率也更占優(yōu)（37.3%∶20.0%），標(biāo)志物分析顯示程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）聯(lián)合陽性評分（combined positive score，CPS）≥10分的患者獲益更加明顯（HR=0.33，95%CI：0.16～0.66），兩組患者不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，聯(lián)合治療組和化療組的3～4級不良反應(yīng)率分別為74.5%和66.7%。 

3.3.2  CheckMate 648研究[41]  該研究是一項Ⅲ期、隨機(jī)、全球臨床研究，以評估納武利尤單抗聯(lián)合CF方案化療或聯(lián)合伊匹木單抗，對比單純CF方案化療一線治療晚期食管癌的效果。結(jié)果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合化療顯著延長患者OS時間（13.2個月∶10.7個月；HR=0.74；95%CI：0.58～0.96；P=0.0021）。腫瘤細(xì)胞PD-L1≥1%人群中，兩組患者OS時間分別為15.4個月和9.1個月（HR=0.54；P＜0.0001）。同時，在全人群和腫瘤細(xì)胞PD-L1≥1%人群中，聯(lián)合治療組顯著改善PFS。納武利尤單抗聯(lián)合化療組患者不良反應(yīng)率及3～4級不良反應(yīng)率稍高于單純化療組（全不良反應(yīng)：96%∶90%；≥3級不良反應(yīng)：47%∶36%）。 

在另一組中，相比于單純化療，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的生存獲益在全人群和PD-L1≥1%人群中比較顯著（全人群OS：12.8個月∶10.7個月；HR=0.78；95%CI：0.62～0.98；PD-L1≥1%人群OS：13.7個月∶9.1個月；HR=0.64；95%CI：0.46～0.90）。納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組患者3/4級藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率為32%，低于單純化療組的36%。

3.3.3  ESCORT-1st研究  是全球第一個針對中國食管鱗癌一線免疫治療的研究，探索卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/順鉑一線治療晚期食管癌的療效[42]。結(jié)果顯示與安慰劑聯(lián)合化療相比，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療顯著延長患者OS時間（15.3個月∶2.0個月；HR=0.70；95%CI：0.56～0.88；P=0.001）和PFS時間（6.9個月∶5.6個月，HR=0.56，95%CI：0.46～0.68，P＜0.001）?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合化療和化療聯(lián)合安慰劑的客觀應(yīng)答率分別為72.1%和62.1%。不良反應(yīng)方面，兩組患者≥3級不良反應(yīng)發(fā)生率相差不大（63.4%∶67.7%）。另外，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療提高了晚期食管鱗癌患者的生存質(zhì)量，主要體現(xiàn)在疼痛癥狀減輕，進(jìn)食及吞咽困難和呼吸困難改善?；谠撗芯拷Y(jié)果，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療已經(jīng)成為我國晚期食管鱗癌患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。

3.3.4  ORIENT-15研究  這是首個由中國研究者領(lǐng)導(dǎo)的、針對全球食管鱗癌的一線免疫治療聯(lián)合化療的研究[44]，旨在評估信迪利單抗聯(lián)合化療對比化療一線治療晚期食管癌的療效。該研究共納入659例不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者，1∶1隨機(jī)分配至信迪利單抗聯(lián)合化療和安慰劑聯(lián)合化療，化療方案為研究者選擇的紫杉醇+順鉑方案（TP方案）或順鉑+5-氟尿嘧啶方案（CF方案），也更加貼合不同國家或地區(qū)晚期食管癌治療的臨床實踐。研究發(fā)現(xiàn)，信迪利單抗聯(lián)合化療較化療全面改善OS（16.7個月∶12.個5月；HR=0.628，95%CI：0.51～0.78；P＜0.0001）、PFS（7.2個月∶5.7個月；HR=0.558，95%CI：0.461～0.676，P＜0.0001）和客觀應(yīng)答率（66.1%∶45.5%，P＜0.0001）。亞組分析中，聯(lián)合治療組在各個人群亞組中都可以體現(xiàn)出生存優(yōu)勢，其中無論P(yáng)D-L1表達(dá)，信迪利單抗聯(lián)合化療都顯示出更優(yōu)的預(yù)后（CPS≥10分亞組：HR=0.638，95%CI：0.48～0.85；CPS＜10分亞組：HR=0.617，95%CI：0.45～0.85）。不良反應(yīng)方面，兩組患者≥3級不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（59.9%∶54.5%）。

3.3.5  JUPITER-06研究  這是國內(nèi)多中心的隨機(jī)對照研究，旨在比較特瑞普利單抗聯(lián)合化療對比化療一線治療晚期食管鱗癌的療效[43]，共514例未經(jīng)治療的晚期食管鱗癌患者被1∶1隨機(jī)分配至不同治療組別。在中期分析中，特瑞普利單抗聯(lián)合化療人群的OS時間和PFS時間均顯著優(yōu)于化療（OS：17個月∶11個月，HR=0.58，95%CI：0.425～0.783；P=0.000 36；PFS：5.7個月∶5.5個月，HR=0.58，95%CI：0.461～0.738；P＜0.000 01）。亞組分析顯示，CPS≥1分的人群中聯(lián)合免疫治療組的生存優(yōu)勢明顯（HR=0.61，95%CI：0.435～0.870），但是CPS＜1分的人群則未體現(xiàn)這一趨勢（HR=0.61，95%CI：0.297～1.247）。兩組患者治療相關(guān)不良反應(yīng)整體相似，3級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為64.6%和56.0%，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

以上5項臨床研究均顯示出免疫治療聯(lián)合化療在晚期食管鱗癌的良好療效和安全性。至此，PD-1單抗聯(lián)合化療已經(jīng)成為晚期食管癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。但是仔細(xì)分析這5項研究結(jié)果，并非所有患者都能從一線免疫治療聯(lián)合化療中獲得長期生存獲益。如何做到讓更多患者能從免疫治療中長期生存獲益，是未來我們應(yīng)該密切關(guān)注和亟待解決的問題。

4  聯(lián)合免疫治療存在的問題和發(fā)展方向

4.1  免疫聯(lián)合化療方案選擇 

隨著上述5項研究的成功，晚期食管癌最佳化療方案也初見端倪。我們發(fā)現(xiàn)在5項研究的單獨(dú)化療組中，TP方案的生存時間優(yōu)于CF方案（表2），同時，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在聯(lián)合TP方案后，凸顯出更高的有效率和更長的OS時間，這些證據(jù)都提示TP方案聯(lián)合免疫治療具有更好的協(xié)同作用。

該協(xié)同作用的機(jī)制可能在于，與氟尿嘧啶相比，紫杉醇具有更強(qiáng)的促免疫原性死亡的能力，可以更好的塑造炎性免疫微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞多種促炎細(xì)胞因子釋放，并在一定程度上激活多個免疫細(xì)胞[15,45,46]，此時再聯(lián)合PD-1單抗，則可能起到最佳的協(xié)同效應(yīng)。因此，當(dāng)前的臨床數(shù)據(jù)分析和臨床前研究結(jié)果，都支持TP方案可能是最佳聯(lián)合PD-1單抗的化療方案，未來我們可以進(jìn)一步設(shè)計頭對頭的隨機(jī)對照研究進(jìn)行驗證。

4.2  精準(zhǔn)篩選免疫聯(lián)合化療的長期獲益人群 

目前免疫聯(lián)合化療取得了全面成功，但仔細(xì)分析這5項研究結(jié)果，真正長期生存獲益的患者只有20%～30%，這部分人群具有怎樣的分子生物學(xué)特征，如何通過標(biāo)志物將他們精準(zhǔn)篩選出來是首先需要解決的問題。

在聯(lián)合免疫治療時代的標(biāo)志物研究中，我們首先應(yīng)該明確：單藥免疫治療的標(biāo)志物并不適合聯(lián)合免疫治療。例如，PD-L1表達(dá)可以在食管癌的二線免疫治療單藥治療中一定程度上富集獲益人群，但在聯(lián)合免疫治療中，PD-L1表達(dá)的預(yù)測效果減弱，尤其在ORIENT-15研究中[44]，無論P(yáng)D-L1表達(dá)高低如何，免疫聯(lián)合化療都可以獲得明顯的生存獲益，這說明以往單藥免疫治療的標(biāo)志物并不能適用于聯(lián)合免疫治療。其次，聯(lián)合免疫治療的標(biāo)志物研究應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注化療對食管癌微環(huán)境的改變。既往研究發(fā)現(xiàn)，化療可以增加食管癌患者外周血T細(xì)胞受體多樣性、降低腫瘤PD-L1表達(dá)等[47,48]，這些變化對微環(huán)境的調(diào)節(jié)往往起著“雙刃劍”的作用，未來我們還需要多維度、動態(tài)評估這些免疫微環(huán)境的變化特征，確定化療對微環(huán)境的哪些改變可以為PD-1單抗的療效提供基礎(chǔ)，從而給食管癌聯(lián)合免疫治療標(biāo)志物的探索帶來新的啟發(fā)。

4.3  晚期食管癌聯(lián)合免疫治療的發(fā)展方向 

數(shù)據(jù)顯示能從PD-1單抗聯(lián)合化療的治療策略中真正獲益人群只占20%～30%，剩余70%～80%的患者如何從免疫治療獲益？近期的研究顯示：

4.3.1  免疫聯(lián)合免疫  CheckMate-648研究的一個創(chuàng)新之處在于首次探索納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗在食管癌一線治療中的療效。結(jié)果顯示兩個免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合相對于一線化療也取得了較好的生存獲益，客觀有效率達(dá)28%，安全性也可控，提示對化療不耐受的食管鱗癌患者可以考慮雙免療法。此外，另一項評估替雷利珠單抗聯(lián)合T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白（T-cell immuno-receptor with Ig and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domains，TIGIT）單抗對比替雷利珠單抗作為PD-L1陽性的晚期食管鱗癌二線治療正在進(jìn)行當(dāng)中（NCT04732494），這項研究也將回答TIGIT單抗聯(lián)合PD-1單抗能否擴(kuò)大食管癌免疫治療獲益人群。未來仍然需要探索食管癌中T細(xì)胞狀態(tài)、耗竭程度、分化特征及其與腫瘤細(xì)胞的關(guān)系，來選擇最佳的聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑或免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)藥物。

4.3.2  免疫聯(lián)合放療  免疫治療和放療具有協(xié)同作用，因此放療的加入也可能讓更多患者獲益于免疫治療。一項研究顯示，在19例局部進(jìn)展期或晚期食管癌患者中，放療聯(lián)合免疫治療的應(yīng)答率為74%，中位OS時間和PFS時間分別為16.7個月和11.7個月，兩年OS率為31.6%，標(biāo)志物研究發(fā)現(xiàn)PD-L1陽性人群、PD-1陽性CD4+ T細(xì)胞浸潤程度高、外周血CD4+ T細(xì)胞比例可能與生存獲益相關(guān)[49]。該研究提示放療聯(lián)合免疫治療確實能在部分患者看到較好的應(yīng)答，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并篩選對免疫+放療的獲益人群。  

4.3.3  免疫聯(lián)合靶向  鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院王峰教授團(tuán)隊報告了一項關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于晚期食管鱗癌二線治療的多中心Ⅱ期研究[50]，該研究一共招募了52例一線化療后進(jìn)展或不耐受的晚期食管癌患者，初步研究結(jié)果顯示：18例患者達(dá)到確認(rèn)的完全或部分緩解（ORR為34.6%）,此外，另有10例患者的靶病灶縮小超過30%，未確認(rèn)的ORR為44.2%，中位PFS時間為6.8個月（95%CI：2.66～10.94），中位OS時間為15.8個月，1年OS率為56.3%，提示免疫治療聯(lián)合靶向抗血管生成在食管鱗癌中存在明顯的協(xié)同作用，已經(jīng)納入指南。此外，臨床前研究發(fā)現(xiàn)靶向Wnt通路、抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β可以擴(kuò)大食管癌的免疫治療療效[51,52]，但是這些潛在聯(lián)合治療策略如何選擇最適人群？這需要我們對食管癌的微環(huán)境進(jìn)行更加精細(xì)的分型，并根據(jù)分型的分子特征選擇聯(lián)合方式。然而食管癌的免疫微環(huán)境分型研究仍然欠缺，常見的基因組學(xué)變異如EGFR擴(kuò)增、TP53突變等是否會影響免疫微環(huán)境，靶向這些基因組學(xué)變異是否可以增加PD-1單抗的療效？我們也期待未來相關(guān)臨床研究的結(jié)果。

4.4  如何逆轉(zhuǎn)免疫治療耐藥

  一線免疫治療聯(lián)合化療取得了突破，但是即使應(yīng)答的患者仍有50%的人群在未來會出現(xiàn)獲得性耐藥。如何逆轉(zhuǎn)免疫治療獲得性耐藥是臨床面臨的另外一個挑戰(zhàn)。這需要我們對食管癌耐藥后微環(huán)境的改變進(jìn)行深入探索，對免疫抑制特征進(jìn)行有針對的靶向才有可能讓患者重新獲益于免疫治療。

當(dāng)前獲得性耐藥策略主要有，靶向其他升高的免疫檢查點(diǎn)（TIGIT單抗）、靶向藥物（EGFR抑制劑）、表觀遺傳藥物（地西他濱）、激活固有免疫（Toll樣受體8/9激動劑）、細(xì)胞治療（自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法）等[53-55]，但是目前在食管癌領(lǐng)域獲得性耐藥的臨床研究仍然較少，探索逆轉(zhuǎn)食管癌繼發(fā)性免疫治療耐藥策略仍有很長的路要走。

總之，免疫治療已經(jīng)成為食管癌綜合治療的基石，精準(zhǔn)免疫治療是未來食管癌治療的方向?；谑彻馨┪h(huán)境分子特征設(shè)計出更加合理的治療方案、尋找精確的分子標(biāo)志物和最佳適用人群是食管癌精準(zhǔn)免疫治療的必由之路，期待未來有更多的突破引領(lǐng)食管癌精準(zhǔn)免疫治療，給患者帶來更多希望。