時至歲末，轉眼間2022年已經接近尾聲，迎接我們的將是嶄新的2023年，在即將過去的2022年里，科學家們在人類阿爾茲海默病研究領域取得了多項重磅級研究成果，本文中，小編就對本年度科學家們在該研究領域取得的相關研究成果進行整理，分享給大家！

【1】Cell：小膠質細胞利用蛋白SYK清除大腦中的碎片 有助預防阿爾茲海默病等神經退行性疾病

Hannah Ennerfelt，Elizabeth L. Frost，Daniel A. Shapiro， et al. SYK coordinates neuroprotective microglial responses in neurodegenerative disease，Cell (2022) doi：10.1016/j.cell.2022.09.030

許多神經退行性疾病，即由腦細胞功能喪失或死亡導致的疾病，在很大程度上仍然無法治療。大多數(shù)現(xiàn)有的治療方法僅靶向可能導致神經退行性疾病的多種過程中的一種，這可能無法有效地完全解決疾病癥狀或進展，如果有的話。但是，如果科學家們利用大腦內在的自我清潔和自我愈合的能力會怎樣？大腦自身的免疫系統(tǒng)可能是治療神經退行性疾病的關鍵。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cell上題為“SYK coordinates neuroprotective microglial responses in neurodegenerative disease“的研究報告中，來自美國弗吉尼亞大學等機構的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種可能被利用來幫助大腦的免疫細胞 小膠質細胞或能抵御阿爾茨海默病的蛋白。

圖片來源：Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.09.030。

沒有任何可用的針對神經退行性疾病的治療方法可以阻止正在進行的神經退行性疾病，同時也幫助身體中的受影響區(qū)域愈合和恢復。就失敗的治療而言，阿爾茨海默病也許是最臭名昭著的神經退行性疾病。每9名65歲及以上的美國成年人中就有1人受到影響，阿爾茨海默病是由于大腦萎縮、神經元死亡和它們之間的連接喪失造成的。這些傷亡導致了記憶和認知能力的下降。已有數(shù)十億美元被用于研究阿爾茨海默病的治療方法，但迄今為止，幾乎所有測試的藥物都在臨床試驗中失敗。

另一種需要改進治療方案的常見神經退行性疾病是多發(fā)性硬化癥。這種自身免疫性疾病是由免疫細胞攻擊神經元上的保護層（稱為髓鞘）引起的。髓鞘的退化導致神經元之間的溝通困難，以及它們與身體其他部分的連接出現(xiàn)缺陷。目前的治療方法抑制了免疫系統(tǒng)，并可能產生潛在的削弱性副作用。許多這些治療方案未能解決積累在神經系統(tǒng)中可能會殺死細胞的髓鞘碎片的毒性作用。

【2】Nat Med：識別出能幫助開發(fā)新型阿爾茲海默病療法的最佳血液檢測手段

Nicholas J Ashton，Shorena Janelidze，Niklas Mattsson-Carlgren，et al. Differential roles of Aβ42/40，p-tau231 and p-tau217 for Alzheimer's trial selection and disease monitoring，Nature Medicine (2022). DOI： 10.1038/s41591-022-02074-w

阿爾茲海默病病理學表現(xiàn)的血液生物標志物在臨床前和疾病的癥狀期都會發(fā)生改變，獨特的生物標志物或許是識別阿爾茲海默病病理學或監(jiān)測疾病進展的最佳手段；在疾病發(fā)生過程中，與認知和大腦萎縮變化相關的血液生物標志物或許能在臨床試驗中被使用從而來識別成功的干預措施，并加速科學家們開發(fā)有效的療法，當疾病修飾療法被批準進行使用時，基于血液的有效生物標志物或許就能幫助指導療法的實施并在臨床實踐中進一步管理。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Medicine上題為“Differential roles of Aβ42/40， p-tau231 and p-tau217 for Alzheimer's trial selection and disease monitoring”的研究報告中，來自瑞典隆德大學等機構的科學家們通過研究識別出了哪些血液檢測手段能在疾病最早期階段最佳地幫助檢測阿爾茲海默病，以及哪種血液檢測手段最能檢測相應的治療效果，相關研究結果或能幫助加速開發(fā)新型療法來減緩人類阿爾茲海默病的進展。

文章中，研究人員對來自BioFINDER隊列研究中的575名個體進行研究，分析了檢測阿爾茲海默病病理學表現(xiàn)和神經變性的多種新開發(fā)的血液檢測技術，在242名參與者中，研究人員進行了長達6年的血漿測試，同時還進行了認知測試以及磁共振成像分析。研究人員揭示了名為磷酸-tau231和Aβ42/40的多種血液生物標志物，其足以幫助識別阿爾茲海默病的病理學表現(xiàn)，即使在沒有疾病癥狀的參與者中，其或許也能作為一種策略來選擇正確的個體進行這種新型的疾病修飾試驗，而這項測試目前需要昂貴的分子成像技術或腰椎穿刺來完成。

【3】Nat Genet：對全球3萬多名個體進行研究識別出人類新型阿爾茲海默病致病基因

Henne Holstege，Marc Hulsman，Camille Charbonnier，et al. Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer's disease，Nature Genetics (2022). DOI：10.1038/s41588-022-01208-7

阿爾茲海默病是誘發(fā)人類癡呆癥的主要原因，其遺傳率能達到70%左右，阿爾茲海默病的遺傳組分能利用全基因組關聯(lián)性研究進行評估，但這并不能捕捉到因罕見突變所促進的疾病風險。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Genetics上題為“Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer's disease”的研究報告中，來自卡迪夫大學等機構的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)了兩個新型基因或許會增加個體患癡呆癥的風險。

文章中，研究人員比較了來自阿爾茲海默病患者和健康個體機體中3.2萬個遺傳代碼，結果在這些基因中發(fā)現(xiàn)了多個新型基因和特定突變或許會導致阿爾茲海默病的發(fā)生，此外他們還在這些基因中發(fā)現(xiàn)了名為ATP8B4和ABCA1的罕見損傷性遺傳性位點，其或許會導致機體患阿爾茲海默病的風險增加，同時研究人員在另外一個名為ADAM10的基因中發(fā)現(xiàn)了遺傳突變的相關證據(jù)。

研究者Julie Williams教授說道，本文研究結果或能幫助我們指向大腦中非常特殊的處理過程，其中包括大腦免疫系統(tǒng)的差異以及大腦如何加工處理機體膽固醇，這些差異或許會影響大腦的功能并導致機體阿爾茲海默病的發(fā)生。阿爾茲海默病是英國最常見的一種癡呆癥形式，據(jù)估計，有60%-80%的阿爾茲海默病風險都能通過遺傳因素來解釋，對于早發(fā)性阿爾茲海默?。ǖ陀?5歲）患者而言，這一比例或許會增加90%以上。

【4】Cell：女性為何更易患阿爾茲海默病？人類的發(fā)病風險或與X染色體密切相關！

Yan Yan，Xinming Wang，Dale Chaput，et al. X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women， Cell (2022). DOI：10.1016/j.cell.2022.09.002

對小鼠和人類大腦組織進行研究表明，或許存在一種特殊機制能解釋阿爾茲海默病基于性別的差異，包括為何女性更易于患阿爾茲海默病。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cell上題為“X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women”的研究報告中，來自凱斯西儲大學等機構的科學家們通過研究表明，相比男性而言，女性大腦中名為泛素-特異性肽酶11（USP11，ubiquitin-specific peptidase 11）的X染色體連鎖酶類的表達水平會更高，這或許就會導致tau蛋白在大腦中的積累水平更高。

女性為何更易患阿爾茲海默??？人類的發(fā)病風險或與X染色體密切相關。

圖片來源：Cell (2022). DOI:10.1016/j.cell.2022.09.002

本文研究中，研究人員建立了一種框架來識別能增加女性對tau蛋白?。╰auopathy）易感性的其它X連鎖因子。研究者表示，女性患阿爾茲海默病的頻率大約是男性的兩倍，這種易感性增加背后的機制，目前研究人員尚不清楚，一種潛在的解釋就是女性大腦中會表現(xiàn)出高水平的tau蛋白積累。

消除過多tau蛋白的過程始于向tau蛋白添加上一種名為泛素的化學標簽，由于這一過程的功能異常會導致tau蛋白的異常積累，因此研究者Kang等人就想研究尋找，通過增加或移除泛素化標簽是否能增加這種酶系統(tǒng)的活性。研究者發(fā)現(xiàn)，雌性小鼠和人類在大腦中會天然表達高水平的USP11，而且USP11水平也與雌性（并非雄性）大腦的tau病變存在著強相關性，此外，當研究人員從大腦tau病變的小鼠模型機體中遺傳性地剔除USP11后，雌性動物就會優(yōu)先受到保護而免于tau病變以及大腦的認知損傷；雄性動物也能被保護抵御大腦中的tau病變，但幾乎并未達到雌性的程度。

【5】Mol Psych：新型治療性靶點或能幫助監(jiān)測阿爾茲海默病患者的疾病進展

Urayama， A.，Moreno-Gonzalez， I.，Morales-Scheihing，D. et al. Preventive and therapeutic reduction of amyloid deposition and behavioral impairments in a model of Alzheimer’s disease by whole blood exchange. Mol Psychiatry (2022). doi：10.1038/s41380-022-01679-4

阿爾茲海默病是老年人群癡呆癥的主要形式，阿爾茲海默病患者機體的主要神經病理學改變就是神經元的死亡、突觸改變、大腦炎癥以及淀粉樣斑塊形式和神經原纖維纏結形式的大腦蛋白聚集物的存在，有令人信服的研究證據(jù)表明，β淀粉樣蛋白（Aβ）的錯誤折疊、聚集和大腦沉積或許在阿爾茲海默病發(fā)病過程中扮演著重要角色，因此，預防和移除錯誤折疊的蛋白質沉積物或許被認為是一種有望治療該病的潛在策略。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Molecular Psychiatry上題為“Preventive and therapeutic reduction of amyloid deposition and behavioral impairments in a model of Alzheimer's disease by whole blood exchange”的研究報告中，來自德克薩斯大學健康科學中心等機構的科學家們通過研究識別出了一種潛在的非侵入性療法來檢測阿爾茲海默病患者疾病的進展。在臨床前模型中，研究人員設法減少患者大腦中毒性蛋白質的水平，其在大腦中的沉積是導致阿爾茲海默病患者神經元死亡的主要原因。

據(jù)研究者介紹，這些蛋白質也存在于患者的血液中，血液中該蛋白質的水平能與大腦處于平衡狀態(tài)，如果其在大腦中的水平上升的話，其在血液中的水平也會上升，反之亦然。基于本文研究結果，研究人員提出，移除這些毒性蛋白沉積物或許能作為開發(fā)新型阿爾茲海默病療法的潛在靶點。研究者Moreno說道，從大腦中移除這種毒性蛋白或許是科學家們開發(fā)治療阿爾茲海默病的主要靶點。

【6】Nat Aging：揭示RNA剪接缺陷誘發(fā)人類阿爾茲海默病的分子機制

Chen， PC.，Han， X.， Shaw，T.I. et al. Alzheimer’s disease-associated U1 snRNP splicing dysfunction causes neuronal hyperexcitability and cognitive impairment. Nat Aging (2022). doi：10.1038/s43587-022-00290-0

幾十年來，科學家們一直對人類神經變性疾病阿爾茲海默病的發(fā)病機制感到困惑，但目前仍然無法開發(fā)出有效阻斷或逆轉這種疾病對大腦影響效應的新型療法。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Aging上題為“Alzheimer's disease-associated U1 snRNP splicing dysfunction causes neuronal hyperexcitability and cognitive impairment”的研究報告中，來自美國圣猶大兒童研究醫(yī)院等機構的科學家們通過研究開發(fā)了一種新型小鼠模型，相比此前模型而言其或能更能模擬出人類的阿爾茲海默病，相關研究或有望幫助揭示誘發(fā)阿爾茲海默病的發(fā)病機制。文章中，研究人員利用這種新型模型進行研究發(fā)現(xiàn)，RNA剪接的缺陷或許會導致阿爾茲海默病的神經變性，RNA剪接是一種特殊過程，其能移除非編碼的基因序列并將編碼蛋白質的序列連接起來。

研究者Junmin Peng說道，RNA剪接是機體轉錄和翻譯的必要過程，其對于大腦健康尤為重要，因為我們都知道，大腦中擁有比機體中其它器官更多的細胞多樣性，而且剪接也被認為是機體產生蛋白質多樣性的重要過程。此前研究結果表明，RNA剪接機器中的特殊組分—U1小核內核糖核蛋白（snRNP，U1 small nuclear ribonucleoprotein）或能在阿爾茲海默病個體大腦中產生聚集物，U1 snRNP復合體在RNA剪接過程中是非常必要的。如今，研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，U1 snRNP的功能異?；驎龠M神經變性發(fā)生，這或許就為研究阿爾茲海默病的發(fā)生提供了新的思路，此外研究者還發(fā)現(xiàn)，因U1 snRNP病理變化所導致的RNA剪接功能的異?；蛟S能幫助引發(fā)機體的神經變性過程。

【7】Nat Commun：科學家識別出一種特殊的小分子 或能分解引發(fā)人類阿爾茲海默病的淀粉樣纏結物

Seidler， P.M.，Murray，K.A.，Boyer，D.R. et al. Structure-based discovery of small molecules that disaggregate Alzheimer’s disease tissue derived tau fibrils in vitro. Nat Commun 13， 5451 (2022). doi：10.1038/s41467-022-32951-4

阿爾茲海默病是神經元死亡和大腦萎縮的結果，其與蛋白質tau聚集成為纖維有關；近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Communications上題為“Structure-based discovery of small molecules that disaggregate Alzheimer's disease tissue derived tau fibrils in vitro”的研究報告中，來自加州大學洛杉磯分校等機構的科學家們通過研究使用綠茶中的一種分子識別出了一種其它的分子，或能分解被認為會誘發(fā)阿爾茲海默病和類似疾病的大腦中的蛋白纏結。這種名為EGCG的綠茶分子能分解tau纖維，即形成纏結能攻擊神經元致其死亡的長條狀多層纖維絲。

這篇研究報告中，研究人員描述了EGCG是如何將tau纖維一層一層卡住的，同時他們還揭示了他們如何發(fā)現(xiàn)其它能以同樣方式發(fā)揮作用的分子，這些分子或許能比EGCG更好地成為潛在的候選藥物，因為EGCG無法輕易穿過大腦，這一研究發(fā)現(xiàn)或有望幫助研究人員開發(fā)新型藥物來靶向作用tau纖維和其它淀粉樣纖維的結構，從而治療阿爾茲海默病、帕金森疾病和相關的疾病等。

數(shù)以千計的J形tau蛋白分子層能結合在一起構成被稱之為纏結的淀粉樣纖維，這是一個世紀前德國科學家Alois Alzheimer在一個癡呆癥患者死亡后的大腦中首次觀察到的結構，這些纖維能夠生長并在大腦中擴散，同時還會殺死神經元并誘導大腦萎縮，很多科學家都認為移除或破壞tau纖維或能減緩癡呆癥的進展。研究者David Eisenberg說道，如果我們能分解這些纖維，我們或許就能阻斷神經元的死亡，工業(yè)界在這一方面通常是失敗的，因為其主要會使用難以進入大腦的大分子抗體，幾十年來，科學家們都知道，綠茶中名為EGCG的分子能分解淀粉樣纖維，這就是我們的工作與其它工作的不同之處。

【8】Science：新研究揭示阿爾茨海默病和進行性核上性麻痹的多個新風險基因

YONATAN A. COOPER，NOAM TEYSSIER，NINA M. DRAGER，et al. Functional regulatory variants implicate distinct transcriptional networks in dementia. Science，2022，doi：10.1126/science.abi8654.

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Science上題為“Functional regulatory variants implicate distinct transcriptional networks in dementia“的研究報告中，來自美國加州大學洛杉磯分校等機構的科學家們通過使用允許組合使用在一種實驗中大規(guī)模篩選基因變異的新測試方法，確定了阿爾茨海默病和一種罕見的相關大腦疾病---進行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy， PSP）---的多個新風險基因。這項新的研究還提出了一種修訂后的新模型，顯示常見的基因變異雖然單獨對疾病的影響很小，但一起可能通過破壞整個基因組的特定轉錄程序而提高疾病的風險。

大規(guī)模并行的功能基因組學確定了癡呆癥中的基因和機制。

圖片來源：Science, 2022, doi:10.1126/science.abi8654。

通常情況下，科學家們憑借全基因組關聯(lián)研究（GWAS）調查一大群人的基因組，以確定增加疾病風險的基因變異。這是通過測試與疾病相關的染色體或基因座上的標記來完成的。每個基因座平均有幾十個---有時是幾百個或幾千個---共同的遺傳標記，這些標記是共同遺傳的，與疾病有關，這就使得人們很難確定哪些是真正導致疾病的功能性變異。確定因果變異及其影響的基因是現(xiàn)代遺傳學和生物醫(yī)學的一個主要挑戰(zhàn)。這項新的研究為解決這一問題提供了一個有效的路線圖。

在這項新的研究中，這些作者進行了已知最早用來研究神經退行性疾病的高通量測試方法之一。他們進行了大規(guī)模并行報告基因檢測（massively parallel reporter assay， MPRA），同時測試了與阿爾茨海默病相關的25個位點和與PSP相關的9個位點的5706個基因變異。PSP是一種比阿爾茨海默病更罕見的神經系統(tǒng)疾病，但有類似的病理特征。

【9】Alzhe & Demen：科學家開發(fā)出一種利用血液分析來診斷阿爾茲海默病的新方法

Jijing Wang，Cong Guo，Zhaowei Meng，et al. Testing the link between isoaspartate and Alzheimer's disease etiology，Alzheimer's & Dementia (2022). DOI：10.1002/alz.12735

異天冬氨酸（isoAsp，Isoaspartate）是機體蛋白質中由于自發(fā)脫酰胺作用而形成的一種損傷性的氨基酸殘基，其能破壞蛋白質的結構使其更易于聚集。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Alzheimer's & Dementia上題為“Testing the link between isoaspartate and Alzheimer's disease etiology”的研究報告中，來自瑞典卡羅琳學院等機構的科學家們通過研究，利用蛋白質組學和其它先進的分子生物學工具發(fā)現(xiàn)了一種能通過血液分析從而診斷阿爾茲海默病的新方法，其或能幫助揭開疾病發(fā)生的潛在原因并預防疾病的發(fā)生。

當我們變老時，機體內的蛋白質也會衰老，包括機體中諸如白蛋白（albumin）等長壽蛋白，蛋白質衰老的主要表現(xiàn)之一就是氨（ammonia）的缺失，即所謂的脫酰胺基作用（deamidation），隨著脫酰胺基產物的積累，蛋白質分子就會失去其結構、功能和溶解度并開始聚集。

【10】Nat Neurosci：通過重編程大腦中的小膠質細胞來實現(xiàn)治療阿爾茲海默病的目的

Drager，N.M.，Sattler，S.M.，Huang，C.TL. et al. A CRISPRi/a platform in human iPSC-derived microglia uncovers regulators of disease states. Nat Neurosci (2022). doi：10.1038/s41593-022-01131-4

如今研究人員越來越發(fā)現(xiàn)，小膠質細胞正在成為引起人類神經性疾病的關鍵驅動因素，然而，科學家們卻缺乏對其背后分子機制的系統(tǒng)性理解。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Neuroscience上題為“A CRISPRi/a platform in human iPSC-derived microglia uncovers regulators of disease states”的研究報告中，來自加利福尼亞大學等機構的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，揭示如何將受損的大腦細胞從疾病狀態(tài)轉變?yōu)榻】禒顟B(tài)或許有望幫助研究人員開發(fā)治療阿爾茲海默病和其它形式癡呆癥的新型療法。

這篇研究報告中，研究人員重點對小膠質細胞進行了研究，其能夠通過清除受損的神經元以及與癡呆癥和其它大腦疾病通常相關的蛋白質斑塊來穩(wěn)定大腦功能。研究者Martin Kampmann博士說道，盡管小膠質細胞的變化在阿爾茲海默病和其它大腦疾病中扮演著重要角色，但對這些細胞的理解仍然不夠充分。如今，研究人員利用一種開發(fā)的新型CRISPR技術就能揭示如何真正控制這些小膠質細胞，讓其停止進行有毒性的活動并回歸到發(fā)揮其關鍵的清潔作用的角色上，這種能力或許就能提供一定的機會來幫助研究人員開發(fā)新型的疾病療法。

大多數(shù)已知會增加阿爾茲海默病風險的基因都能通過小膠質細胞發(fā)揮作用，因此，這些細胞對于此類神經變性疾病的發(fā)展或許有著重大的影響。小膠質細胞能充當大腦的免疫系統(tǒng)，普通的免疫細胞并不能跨越血腦屏障，因此健康的小膠質細胞的任務就是清除廢物和毒物，并保持神經元的最佳功能，當小膠質細胞開始迷失方向時，其結果可能是大腦的炎癥和對神經元及其所形成的網(wǎng)絡的損害。

比如，在某些情況下，小膠質細胞就會開始移除神經元之間的突觸，雖然這在一個人的童年和青少年時期是大腦發(fā)育的正常部分，但其或許會對成年人的大腦產生災難性的影響。在過去5年左右的時間里，許多研究都觀察并分析了這些不同的小膠質細胞狀態(tài)，但還沒有確定其背后的遺傳學特征。于是研究人員就想通過研究識別出到底是哪個基因主要參與了小膠質細胞活動的特殊狀態(tài)，以及每種狀態(tài)都是如何被調節(jié)的，基于這些知識，他們就能打開或關閉基因，并讓一些不聽話的細胞回歸到正常軌道上去。

【11】Nat Med：新型藥物或有望治療阿爾茲海默病且并不會引起炎性副作用

Jung， H.， Lee， S.Y.， Lim， S. et al. Anti-inflammatory clearance of amyloid-β by a chimeric Gas6 fusion protein. Nat Med (2022). doi：10.1038/s41591-022-01926-9

Aduhelm是一種能靶向作用β淀粉樣蛋白（Aβ）的單克隆抗體，盡管其成為了FDA批準的首個用于治療阿爾茲海默病的藥物，因為其能幫助減少阿爾茲海默病患者大腦中的Aβ負擔，然而目前科學家們在其改善機體認知功能的效應上仍然存在一定的爭議。此外，大約40%利用這種單克隆抗體治療的患者都會經歷嚴重的副作用，包括腦水腫（ARIA-E）和出血（ARIA-H）等，這或許和Aβ抗體結合免疫細胞（諸如小膠質細胞和巨噬細胞）的Fc受體時大腦中所產生的炎性反應有關，這些炎性副作用或能通過激活小膠質細胞來引發(fā)神經元細胞死亡和突觸的消除，甚至還可能會加劇阿爾茲海默病患者的大腦認知損傷，因此，目前基因Aβ的免疫療法或許會因其產生炎性副作用而存在著弊大于利的內在風險。

為了克服這些困難，近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Medicine上題為“Anti-inflammatory clearance of amyloid-β by a chimeric Gas6 fusion protein”的研究報告中，來自韓國科學技術院等機構的科學家們通過研究開發(fā)出了一種名為αAβ-Gas6的新型融合蛋白藥物，其或能通過與基于Aβ抗體的免疫療法完全不同的機制來消除Aβ，在阿爾茲海默病小鼠模型中，αAβ-Gas6不僅能高效移除Aβ，而且還能規(guī)避與常規(guī)抗體療法相關的神經毒性炎癥副作用。

科學家揭示人類阿爾茲海默病發(fā)生的新型關鍵機制。

圖片來源：Cell Stem Cell (2022). DOI:10.1016/j.stem.2022.06.007

研究者Chan Hyuk Kim說道，通過Aβ靶向性抗體所實現(xiàn)的FcR激活或許會誘導小膠質細胞介導的Aβ吞噬作用，但其也會產生一定的炎性信號，從而不可避免地損傷大腦組織。因此，研究人員利用到了吞噬作用，其是一種細胞過程，即死亡的細胞會被吞噬細胞清除從而作為清除大腦中Aβ的可替代途徑，吞噬作用會伴隨著抗炎性反應從而維持機體組織的平衡，為了利用這一過程，研究人員對Gas6進行工程化改造，其是一種特殊的可溶性適配蛋白，其能通過TAM吞噬受體來介導吞噬作用，其目標特異性會從死亡細胞重新定向到Aβ斑塊。

【12】Cell Stem Cell：科學家揭示人類阿爾茲海默病發(fā)生的新型關鍵機制

Mengmeng Jin，Ranjie Xu，Le Wang，et al. Type-I-interferon signaling drives microglial dysfunction and senescence in human iPSC models of Down syndrome and Alzheimer's disease，Cell Stem Cell (2022). DOI： 10.1016/j.stem.2022.06.007

小膠質細胞對于大腦的發(fā)育和阿爾茲海默病的發(fā)病至關重要。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cell Stem Cell上題為“Type-I-interferon signaling drives microglial dysfunction and senescence in human iPSC models of Down syndrome and Alzheimer's disease”的研究報告中，來自美國羅格斯大學等機構的科學家們通過研究揭示了與阿爾茲海默病相關的破壞性蛋白是如何攻擊人類大腦細胞并破壞周圍組織的。

在對小鼠大腦中生長的人類腦細胞進行首個此類研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種關鍵的機制，其或能作為一種潛在的疾病治療性靶點，目前這類疾病困擾著全球數(shù)百萬人的健康，且沒有治愈手段。這項研究中，研究人員進行了相關實驗，即將人類大腦免疫細胞注射到培育的免疫缺陷小鼠的大腦中，隨后創(chuàng)建了人鼠嵌合體，隨后他們詳細描述了被稱之為小膠質細胞的特殊大腦免疫細胞在接觸tau蛋白時所發(fā)生的情況，這些破壞性的物質被認為參與到了阿爾茲海默病和其它多種人類大腦疾病中。

研究者Peng Jiang說道，這項研究中，我們利用新開發(fā)的嵌合體小鼠大腦模型進行研究，其中人類細胞被注射到小鼠大腦中并能生長、發(fā)育且能成熟并具有適當?shù)墓δ?，這或許就位調查人類大腦中的小膠質細胞的作用以及阿爾茲海默病和人類唐氏綜合征患者所出現(xiàn)的認知損傷提供了新的線索，唐氏綜合征是一種具有高風險阿爾茲海默病的人類遺傳性疾病。通過研究人鼠大腦嵌合體的過程，科學家們就能見證并分析（通過對不同階段所提取的樣本）截止到目前為止在很大程度上難以捉摸的細胞大腦攻擊。

【13】Cell：科學家破解阿爾茨海默病風險基因APOE4之謎

Julia TCW，Lu Qian，Nina H. Pipalia，et al. Cholesterol and matrisome pathways dysregulated in astrocytes and microglia，Cell (2022) doi：10.1016/j.cell.2022.05.017

阿爾茨海默病（AD）是一種進行性神經退行性疾病，也是癡呆的最常見原因，影響著美國580多萬人?？茖W家們已經發(fā)現(xiàn)了一些增加AD發(fā)病風險的基因變體；其中對65歲以上的人來說最著名的是APOEε4等位基因。盡管APOE4和AD風險增加之間的關聯(lián)已經確立，但是在此之前，人類腦細胞類型中導致這種潛在風險的機制還不清楚。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cell上題為“Cholesterol and matrisome pathways dysregulated in astrocytes and microglia”的研究報告中，來自波士頓大學等機構的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)了該基因的兩個重要的新方面：1）APOE4的人類基因背景對APOE4患者來說是獨一無二的；2）APOE4導致的機制缺陷對人類細胞來說是獨一無二的。

研究者Julia TCW博士表示，我們的研究通過比較人類和小鼠模型，證實了APOE4基因的作用以及人類中哪些腦細胞受到的影響最大。這些發(fā)現(xiàn)很重要，因為如果我們了解這種風險基因如何以及在哪里破壞我們的大腦，我們就能找到治療方法。

為了研究APOE4對腦細胞類型的影響，這些作者使用了三種模型：人類誘導性多能干細胞（hiPSC）、死后人腦和實驗模型。他們使用第一種hiPSC模型，比較了AD患者和正常人的APOE4（突變）與APOE4（無突變）。對于第二種模型，他們將AD患者的大腦與具有不同APOE基因型的對照大腦進行比較。對于第三種模型，他們使用了一種攜帶人類APOE基因的實驗模型。有了所有這些模型，他們使用了基因篩選和RNA測序來確定APOE4導致的人類細胞類型的特定缺陷。

【14】Sci Transl Med：煙酸有望延緩阿爾茨海默病進展

MIGUEL MOUTINHO，SHWETA S. PUNTAMBEKAR，ANDY P. TSAI，et al. The niacin receptor HCAR2 modulates microglial response and limits disease progression in a mouse model of Alzheimer's disease. Science Translational Medicine，2022，doi：10.1126/scitranslmed.abl7634

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Science Translational Medicine上題為“The niacin receptor HCAR2 modulates microglial response and limits disease progression in a mouse model of Alzheimer’s disease”的研究報告中，來自美國印第安納大學醫(yī)學院等機構的科學家們通過研究分析了煙酸（niacin）如何在阿爾茨海默病動物模型中調節(jié)小膠質細胞對淀粉樣蛋白斑（amyloid plaque）的反應。他們發(fā)現(xiàn)當在實驗室模型中使用時，煙酸限制了阿爾茨海默病進展，這一發(fā)現(xiàn)有可能為開發(fā)治療這種疾病的方法鋪平道路。

誘導阿爾茨海默病中的小膠質細胞表達HCAR2。

圖片來源：Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.abl7634。

研究者表示，這項研究為阿爾茨海默病確定了一種潛在的新治療靶標，它可以通過美國食品藥品管理局（FDA）批準的藥物進行調節(jié)。維持整個身體代謝的煙酸主要通過典型的飲食獲得；它也可以作為補充劑和降膽固醇藥物服用。然而，Moutinho發(fā)現(xiàn)，大腦以一種不同的方式使用煙酸。在大腦中，煙酸與一種高度選擇性的受體---HCAR2---相互作用，該受體存在于與淀粉樣蛋白斑物理的小膠質細胞中。Landreth說，當煙酸---在這個項目中用作FDA批準的Niaspan藥物--激活該受體時，它刺激小膠質細胞的有益行動。

研究者指出，在阿爾茨海默病動物模型接受了煙酸后，它們最終出現(xiàn)了較少的淀粉樣蛋白斑，而且它們的認知能力得到了改善。我們直接證實這些行動是由于煙酸作用于HCAR2受體。過去對煙酸和阿爾茨海默病的流行病學研究已表明，飲食中煙酸含量較高的人患這種疾病的風險減少了。煙酸目前也被用于針對帕金森病和膠質母細胞瘤的臨床試驗中。為了進一步研究煙酸和大腦，Landreth和Moutinho正在與印第安納大學醫(yī)學院臨床神經病學副教授Jared Brosch博士合作，后者正在申請一項臨床試驗，旨在研究煙酸和人類大腦的影響。

【15】Sci Rep：鼻腔中存在的特殊細菌或會增加個體患阿爾茲海默病的風險

Chacko， A.，Delbaz， A.，Walkden，H. et al. Chlamydia pneumoniae can infect the central nervous system via the olfactory and trigeminal nerves and contributes to Alzheimer’s disease risk. Sci Rep 12，2759 (2022). doi：10.1038/s41598-022-06749-9

肺炎衣原體（Chlamydia pneumoniae）是一種呼吸道病原體，但其也能感染中樞神經系統(tǒng)，最近研究人員發(fā)現(xiàn)，肺炎衣原體中樞神經系統(tǒng)感染和晚發(fā)性癡呆癥之間的關聯(lián)變得越來越明顯，在小鼠機體中，中樞神經系統(tǒng)感染已經被證明能在鼻腔內接種后數(shù)周至數(shù)月內發(fā)生；近日，一篇發(fā)表在國際雜志Scientific Reports上題為“Chlamydia pneumoniae can infect the central nervous system via the olfactory and trigeminal nerves and contributes to Alzheimer’s disease risk”的研究報告中，來自格里菲斯大學等機構的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種普遍存在于鼻腔中的細菌（肺炎衣原體）或能潛入大腦中并引發(fā)一系列導致阿爾茲海默病的事件。文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)，肺炎衣原體或能通過鼻腔中的神經來侵入大腦中。

盡管肺炎衣原體經常會引起呼吸道感染，但其在大腦中也會被發(fā)現(xiàn)，這或許就提出了問題，即是否其也會引發(fā)宿主機體中樞神經系統(tǒng)的損傷。隨后研究人員在動物模型中進行了一系列廣泛的研究，不僅揭示了肺炎衣原體是如何進入宿主大腦的，也闡明了其如何導致阿爾茲海默病病理學表現(xiàn)。研究者Ekberg教授說道，此前我們通過研究發(fā)現(xiàn)，多種不同種類的細菌能在24小時內迅速通過延伸到鼻腔和大腦之間的外周神經進入中樞神經系統(tǒng)中。

有了這些背景知識，研究人員就能追蹤肺炎衣原體是如何偷偷穿過血腦屏障并迅速進入大腦的。最新研究顯示，一旦細菌進入了中樞神經系統(tǒng)中，大腦中的細胞就會在幾天內通過沉積β淀粉樣多肽來做出反應，而β淀粉樣多肽是阿爾茲海默病的標志性斑塊；幾周后，多個已知參與阿爾茲海默病發(fā)生的基因通路或許就會被極大地激活。

研究結果指出，當細菌入侵到嗅覺神經時，周圍的神經細胞（膠質細胞）就會被感染，這些細胞很有可能是細菌在神經系統(tǒng)內持續(xù)存在的原因；這些細胞通常是抵御細菌的重要衛(wèi)士，但在這種情況下其會被感染并能幫助細菌擴散；長期以來研究人員懷疑，細菌（甚至病毒）會導致機體的神經性炎癥并促進阿爾茲海默病的啟動，然而，僅僅是細菌或許還并不足以導致某些個體患病，或許其需要遺傳易感性外加細菌的組合才能夠導致阿爾茲海默病的發(fā)生。（Bioon.com）

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