時(shí)至歲末，轉(zhuǎn)眼間2022年已經(jīng)接近尾聲，迎接我們的將是嶄新的2023年，在即將過(guò)去的2022年里，科學(xué)家們?cè)谌祟惏柶澓Ｄ⊙芯款I(lǐng)域取得了多項(xiàng)重磅級(jí)研究成果，本文中，小編就對(duì)本年度科學(xué)家們?cè)谠撗芯款I(lǐng)域取得的相關(guān)研究成果進(jìn)行整理，分享給大家！

【1】Cell：小膠質(zhì)細(xì)胞利用蛋白SYK清除大腦中的碎片 有助預(yù)防阿爾茲海默病等神經(jīng)退行性疾病

Hannah Ennerfelt，Elizabeth L. Frost，Daniel A. Shapiro， et al. SYK coordinates neuroprotective microglial responses in neurodegenerative disease，Cell (2022) doi：10.1016/j.cell.2022.09.030

許多神經(jīng)退行性疾病，即由腦細(xì)胞功能喪失或死亡導(dǎo)致的疾病，在很大程度上仍然無(wú)法治療。大多數(shù)現(xiàn)有的治療方法僅靶向可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的多種過(guò)程中的一種，這可能無(wú)法有效地完全解決疾病癥狀或進(jìn)展，如果有的話。但是，如果科學(xué)家們利用大腦內(nèi)在的自我清潔和自我愈合的能力會(huì)怎樣？大腦自身的免疫系統(tǒng)可能是治療神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cell上題為“SYK coordinates neuroprotective microglial responses in neurodegenerative disease“的研究報(bào)告中，來(lái)自美國(guó)弗吉尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了一種可能被利用來(lái)幫助大腦的免疫細(xì)胞 小膠質(zhì)細(xì)胞或能抵御阿爾茨海默病的蛋白。

圖片來(lái)源：Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.09.030。

沒有任何可用的針對(duì)神經(jīng)退行性疾病的治療方法可以阻止正在進(jìn)行的神經(jīng)退行性疾病，同時(shí)也幫助身體中的受影響區(qū)域愈合和恢復(fù)。就失敗的治療而言，阿爾茨海默病也許是最臭名昭著的神經(jīng)退行性疾病。每9名65歲及以上的美國(guó)成年人中就有1人受到影響，阿爾茨海默病是由于大腦萎縮、神經(jīng)元死亡和它們之間的連接喪失造成的。這些傷亡導(dǎo)致了記憶和認(rèn)知能力的下降。已有數(shù)十億美元被用于研究阿爾茨海默病的治療方法，但迄今為止，幾乎所有測(cè)試的藥物都在臨床試驗(yàn)中失敗。

另一種需要改進(jìn)治療方案的常見神經(jīng)退行性疾病是多發(fā)性硬化癥。這種自身免疫性疾病是由免疫細(xì)胞攻擊神經(jīng)元上的保護(hù)層（稱為髓鞘）引起的。髓鞘的退化導(dǎo)致神經(jīng)元之間的溝通困難，以及它們與身體其他部分的連接出現(xiàn)缺陷。目前的治療方法抑制了免疫系統(tǒng)，并可能產(chǎn)生潛在的削弱性副作用。許多這些治療方案未能解決積累在神經(jīng)系統(tǒng)中可能會(huì)殺死細(xì)胞的髓鞘碎片的毒性作用。

【2】Nat Med：識(shí)別出能幫助開發(fā)新型阿爾茲海默病療法的最佳血液檢測(cè)手段

Nicholas J Ashton，Shorena Janelidze，Niklas Mattsson-Carlgren，et al. Differential roles of Aβ42/40，p-tau231 and p-tau217 for Alzheimer's trial selection and disease monitoring，Nature Medicine (2022). DOI： 10.1038/s41591-022-02074-w

阿爾茲海默病病理學(xué)表現(xiàn)的血液生物標(biāo)志物在臨床前和疾病的癥狀期都會(huì)發(fā)生改變，獨(dú)特的生物標(biāo)志物或許是識(shí)別阿爾茲海默病病理學(xué)或監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的最佳手段；在疾病發(fā)生過(guò)程中，與認(rèn)知和大腦萎縮變化相關(guān)的血液生物標(biāo)志物或許能在臨床試驗(yàn)中被使用從而來(lái)識(shí)別成功的干預(yù)措施，并加速科學(xué)家們開發(fā)有效的療法，當(dāng)疾病修飾療法被批準(zhǔn)進(jìn)行使用時(shí)，基于血液的有效生物標(biāo)志物或許就能幫助指導(dǎo)療法的實(shí)施并在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步管理。

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature Medicine上題為“Differential roles of Aβ42/40， p-tau231 and p-tau217 for Alzheimer's trial selection and disease monitoring”的研究報(bào)告中，來(lái)自瑞典隆德大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究識(shí)別出了哪些血液檢測(cè)手段能在疾病最早期階段最佳地幫助檢測(cè)阿爾茲海默病，以及哪種血液檢測(cè)手段最能檢測(cè)相應(yīng)的治療效果，相關(guān)研究結(jié)果或能幫助加速開發(fā)新型療法來(lái)減緩人類阿爾茲海默病的進(jìn)展。

文章中，研究人員對(duì)來(lái)自BioFINDER隊(duì)列研究中的575名個(gè)體進(jìn)行研究，分析了檢測(cè)阿爾茲海默病病理學(xué)表現(xiàn)和神經(jīng)變性的多種新開發(fā)的血液檢測(cè)技術(shù)，在242名參與者中，研究人員進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)6年的血漿測(cè)試，同時(shí)還進(jìn)行了認(rèn)知測(cè)試以及磁共振成像分析。研究人員揭示了名為磷酸-tau231和Aβ42/40的多種血液生物標(biāo)志物，其足以幫助識(shí)別阿爾茲海默病的病理學(xué)表現(xiàn)，即使在沒有疾病癥狀的參與者中，其或許也能作為一種策略來(lái)選擇正確的個(gè)體進(jìn)行這種新型的疾病修飾試驗(yàn)，而這項(xiàng)測(cè)試目前需要昂貴的分子成像技術(shù)或腰椎穿刺來(lái)完成。

【3】Nat Genet：對(duì)全球3萬(wàn)多名個(gè)體進(jìn)行研究識(shí)別出人類新型阿爾茲海默病致病基因

Henne Holstege，Marc Hulsman，Camille Charbonnier，et al. Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer's disease，Nature Genetics (2022). DOI：10.1038/s41588-022-01208-7

阿爾茲海默病是誘發(fā)人類癡呆癥的主要原因，其遺傳率能達(dá)到70%左右，阿爾茲海默病的遺傳組分能利用全基因組關(guān)聯(lián)性研究進(jìn)行評(píng)估，但這并不能捕捉到因罕見突變所促進(jìn)的疾病風(fēng)險(xiǎn)。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature Genetics上題為“Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer's disease”的研究報(bào)告中，來(lái)自卡迪夫大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新型基因或許會(huì)增加個(gè)體患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)。

文章中，研究人員比較了來(lái)自阿爾茲海默病患者和健康個(gè)體機(jī)體中3.2萬(wàn)個(gè)遺傳代碼，結(jié)果在這些基因中發(fā)現(xiàn)了多個(gè)新型基因和特定突變或許會(huì)導(dǎo)致阿爾茲海默病的發(fā)生，此外他們還在這些基因中發(fā)現(xiàn)了名為ATP8B4和ABCA1的罕見損傷性遺傳性位點(diǎn)，其或許會(huì)導(dǎo)致機(jī)體患阿爾茲海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)研究人員在另外一個(gè)名為ADAM10的基因中發(fā)現(xiàn)了遺傳突變的相關(guān)證據(jù)。

研究者Julie Williams教授說(shuō)道，本文研究結(jié)果或能幫助我們指向大腦中非常特殊的處理過(guò)程，其中包括大腦免疫系統(tǒng)的差異以及大腦如何加工處理機(jī)體膽固醇，這些差異或許會(huì)影響大腦的功能并導(dǎo)致機(jī)體阿爾茲海默病的發(fā)生。阿爾茲海默病是英國(guó)最常見的一種癡呆癥形式，據(jù)估計(jì)，有60%-80%的阿爾茲海默病風(fēng)險(xiǎn)都能通過(guò)遺傳因素來(lái)解釋，對(duì)于早發(fā)性阿爾茲海默?。ǖ陀?5歲）患者而言，這一比例或許會(huì)增加90%以上。

【4】Cell：女性為何更易患阿爾茲海默??？人類的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)或與X染色體密切相關(guān)！

Yan Yan，Xinming Wang，Dale Chaput，et al. X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women， Cell (2022). DOI：10.1016/j.cell.2022.09.002

對(duì)小鼠和人類大腦組織進(jìn)行研究表明，或許存在一種特殊機(jī)制能解釋阿爾茲海默病基于性別的差異，包括為何女性更易于患阿爾茲海默病。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cell上題為“X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women”的研究報(bào)告中，來(lái)自凱斯西儲(chǔ)大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究表明，相比男性而言，女性大腦中名為泛素-特異性肽酶11（USP11，ubiquitin-specific peptidase 11）的X染色體連鎖酶類的表達(dá)水平會(huì)更高，這或許就會(huì)導(dǎo)致tau蛋白在大腦中的積累水平更高。

女性為何更易患阿爾茲海默?。咳祟惖陌l(fā)病風(fēng)險(xiǎn)或與X染色體密切相關(guān)。

圖片來(lái)源：Cell (2022). DOI:10.1016/j.cell.2022.09.002

本文研究中，研究人員建立了一種框架來(lái)識(shí)別能增加女性對(duì)tau蛋白?。╰auopathy）易感性的其它X連鎖因子。研究者表示，女性患阿爾茲海默病的頻率大約是男性的兩倍，這種易感性增加背后的機(jī)制，目前研究人員尚不清楚，一種潛在的解釋就是女性大腦中會(huì)表現(xiàn)出高水平的tau蛋白積累。

消除過(guò)多tau蛋白的過(guò)程始于向tau蛋白添加上一種名為泛素的化學(xué)標(biāo)簽，由于這一過(guò)程的功能異常會(huì)導(dǎo)致tau蛋白的異常積累，因此研究者Kang等人就想研究尋找，通過(guò)增加或移除泛素化標(biāo)簽是否能增加這種酶系統(tǒng)的活性。研究者發(fā)現(xiàn)，雌性小鼠和人類在大腦中會(huì)天然表達(dá)高水平的USP11，而且USP11水平也與雌性（并非雄性）大腦的tau病變存在著強(qiáng)相關(guān)性，此外，當(dāng)研究人員從大腦tau病變的小鼠模型機(jī)體中遺傳性地剔除USP11后，雌性動(dòng)物就會(huì)優(yōu)先受到保護(hù)而免于tau病變以及大腦的認(rèn)知損傷；雄性動(dòng)物也能被保護(hù)抵御大腦中的tau病變，但幾乎并未達(dá)到雌性的程度。

【5】Mol Psych：新型治療性靶點(diǎn)或能幫助監(jiān)測(cè)阿爾茲海默病患者的疾病進(jìn)展

Urayama， A.，Moreno-Gonzalez， I.，Morales-Scheihing，D. et al. Preventive and therapeutic reduction of amyloid deposition and behavioral impairments in a model of Alzheimer’s disease by whole blood exchange. Mol Psychiatry (2022). doi：10.1038/s41380-022-01679-4

阿爾茲海默病是老年人群癡呆癥的主要形式，阿爾茲海默病患者機(jī)體的主要神經(jīng)病理學(xué)改變就是神經(jīng)元的死亡、突觸改變、大腦炎癥以及淀粉樣斑塊形式和神經(jīng)原纖維纏結(jié)形式的大腦蛋白聚集物的存在，有令人信服的研究證據(jù)表明，β淀粉樣蛋白（Aβ）的錯(cuò)誤折疊、聚集和大腦沉積或許在阿爾茲海默病發(fā)病過(guò)程中扮演著重要角色，因此，預(yù)防和移除錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)沉積物或許被認(rèn)為是一種有望治療該病的潛在策略。

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Molecular Psychiatry上題為“Preventive and therapeutic reduction of amyloid deposition and behavioral impairments in a model of Alzheimer's disease by whole blood exchange”的研究報(bào)告中，來(lái)自德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究識(shí)別出了一種潛在的非侵入性療法來(lái)檢測(cè)阿爾茲海默病患者疾病的進(jìn)展。在臨床前模型中，研究人員設(shè)法減少患者大腦中毒性蛋白質(zhì)的水平，其在大腦中的沉積是導(dǎo)致阿爾茲海默病患者神經(jīng)元死亡的主要原因。

據(jù)研究者介紹，這些蛋白質(zhì)也存在于患者的血液中，血液中該蛋白質(zhì)的水平能與大腦處于平衡狀態(tài)，如果其在大腦中的水平上升的話，其在血液中的水平也會(huì)上升，反之亦然?；诒疚难芯拷Y(jié)果，研究人員提出，移除這些毒性蛋白沉積物或許能作為開發(fā)新型阿爾茲海默病療法的潛在靶點(diǎn)。研究者M(jìn)oreno說(shuō)道，從大腦中移除這種毒性蛋白或許是科學(xué)家們開發(fā)治療阿爾茲海默病的主要靶點(diǎn)。

【6】Nat Aging：揭示RNA剪接缺陷誘發(fā)人類阿爾茲海默病的分子機(jī)制

Chen， PC.，Han， X.， Shaw，T.I. et al. Alzheimer’s disease-associated U1 snRNP splicing dysfunction causes neuronal hyperexcitability and cognitive impairment. Nat Aging (2022). doi：10.1038/s43587-022-00290-0

幾十年來(lái)，科學(xué)家們一直對(duì)人類神經(jīng)變性疾病阿爾茲海默病的發(fā)病機(jī)制感到困惑，但目前仍然無(wú)法開發(fā)出有效阻斷或逆轉(zhuǎn)這種疾病對(duì)大腦影響效應(yīng)的新型療法。

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature Aging上題為“Alzheimer's disease-associated U1 snRNP splicing dysfunction causes neuronal hyperexcitability and cognitive impairment”的研究報(bào)告中，來(lái)自美國(guó)圣猶大兒童研究醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究開發(fā)了一種新型小鼠模型，相比此前模型而言其或能更能模擬出人類的阿爾茲海默病，相關(guān)研究或有望幫助揭示誘發(fā)阿爾茲海默病的發(fā)病機(jī)制。文章中，研究人員利用這種新型模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，RNA剪接的缺陷或許會(huì)導(dǎo)致阿爾茲海默病的神經(jīng)變性，RNA剪接是一種特殊過(guò)程，其能移除非編碼的基因序列并將編碼蛋白質(zhì)的序列連接起來(lái)。

研究者Junmin Peng說(shuō)道，RNA剪接是機(jī)體轉(zhuǎn)錄和翻譯的必要過(guò)程，其對(duì)于大腦健康尤為重要，因?yàn)槲覀兌贾溃竽X中擁有比機(jī)體中其它器官更多的細(xì)胞多樣性，而且剪接也被認(rèn)為是機(jī)體產(chǎn)生蛋白質(zhì)多樣性的重要過(guò)程。此前研究結(jié)果表明，RNA剪接機(jī)器中的特殊組分—U1小核內(nèi)核糖核蛋白（snRNP，U1 small nuclear ribonucleoprotein）或能在阿爾茲海默病個(gè)體大腦中產(chǎn)生聚集物，U1 snRNP復(fù)合體在RNA剪接過(guò)程中是非常必要的。如今，研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，U1 snRNP的功能異?；驎?huì)促進(jìn)神經(jīng)變性發(fā)生，這或許就為研究阿爾茲海默病的發(fā)生提供了新的思路，此外研究者還發(fā)現(xiàn)，因U1 snRNP病理變化所導(dǎo)致的RNA剪接功能的異?；蛟S能幫助引發(fā)機(jī)體的神經(jīng)變性過(guò)程。

【7】Nat Commun：科學(xué)家識(shí)別出一種特殊的小分子 或能分解引發(fā)人類阿爾茲海默病的淀粉樣纏結(jié)物

Seidler， P.M.，Murray，K.A.，Boyer，D.R. et al. Structure-based discovery of small molecules that disaggregate Alzheimer’s disease tissue derived tau fibrils in vitro. Nat Commun 13， 5451 (2022). doi：10.1038/s41467-022-32951-4

阿爾茲海默病是神經(jīng)元死亡和大腦萎縮的結(jié)果，其與蛋白質(zhì)tau聚集成為纖維有關(guān)；近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature Communications上題為“Structure-based discovery of small molecules that disaggregate Alzheimer's disease tissue derived tau fibrils in vitro”的研究報(bào)告中，來(lái)自加州大學(xué)洛杉磯分校等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究使用綠茶中的一種分子識(shí)別出了一種其它的分子，或能分解被認(rèn)為會(huì)誘發(fā)阿爾茲海默病和類似疾病的大腦中的蛋白纏結(jié)。這種名為EGCG的綠茶分子能分解tau纖維，即形成纏結(jié)能攻擊神經(jīng)元致其死亡的長(zhǎng)條狀多層纖維絲。

這篇研究報(bào)告中，研究人員描述了EGCG是如何將tau纖維一層一層卡住的，同時(shí)他們還揭示了他們?nèi)绾伟l(fā)現(xiàn)其它能以同樣方式發(fā)揮作用的分子，這些分子或許能比EGCG更好地成為潛在的候選藥物，因?yàn)镋GCG無(wú)法輕易穿過(guò)大腦，這一研究發(fā)現(xiàn)或有望幫助研究人員開發(fā)新型藥物來(lái)靶向作用tau纖維和其它淀粉樣纖維的結(jié)構(gòu)，從而治療阿爾茲海默病、帕金森疾病和相關(guān)的疾病等。

數(shù)以千計(jì)的J形tau蛋白分子層能結(jié)合在一起構(gòu)成被稱之為纏結(jié)的淀粉樣纖維，這是一個(gè)世紀(jì)前德國(guó)科學(xué)家Alois Alzheimer在一個(gè)癡呆癥患者死亡后的大腦中首次觀察到的結(jié)構(gòu)，這些纖維能夠生長(zhǎng)并在大腦中擴(kuò)散，同時(shí)還會(huì)殺死神經(jīng)元并誘導(dǎo)大腦萎縮，很多科學(xué)家都認(rèn)為移除或破壞tau纖維或能減緩癡呆癥的進(jìn)展。研究者David Eisenberg說(shuō)道，如果我們能分解這些纖維，我們或許就能阻斷神經(jīng)元的死亡，工業(yè)界在這一方面通常是失敗的，因?yàn)槠渲饕獣?huì)使用難以進(jìn)入大腦的大分子抗體，幾十年來(lái)，科學(xué)家們都知道，綠茶中名為EGCG的分子能分解淀粉樣纖維，這就是我們的工作與其它工作的不同之處。

【8】Science：新研究揭示阿爾茨海默病和進(jìn)行性核上性麻痹的多個(gè)新風(fēng)險(xiǎn)基因

YONATAN A. COOPER，NOAM TEYSSIER，NINA M. DRAGER，et al. Functional regulatory variants implicate distinct transcriptional networks in dementia. Science，2022，doi：10.1126/science.abi8654.

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Science上題為“Functional regulatory variants implicate distinct transcriptional networks in dementia“的研究報(bào)告中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)使用允許組合使用在一種實(shí)驗(yàn)中大規(guī)模篩選基因變異的新測(cè)試方法，確定了阿爾茨海默病和一種罕見的相關(guān)大腦疾病---進(jìn)行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy， PSP）---的多個(gè)新風(fēng)險(xiǎn)基因。這項(xiàng)新的研究還提出了一種修訂后的新模型，顯示常見的基因變異雖然單獨(dú)對(duì)疾病的影響很小，但一起可能通過(guò)破壞整個(gè)基因組的特定轉(zhuǎn)錄程序而提高疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

大規(guī)模并行的功能基因組學(xué)確定了癡呆癥中的基因和機(jī)制。

圖片來(lái)源：Science, 2022, doi:10.1126/science.abi8654。

通常情況下，科學(xué)家們憑借全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）調(diào)查一大群人的基因組，以確定增加疾病風(fēng)險(xiǎn)的基因變異。這是通過(guò)測(cè)試與疾病相關(guān)的染色體或基因座上的標(biāo)記來(lái)完成的。每個(gè)基因座平均有幾十個(gè)---有時(shí)是幾百個(gè)或幾千個(gè)---共同的遺傳標(biāo)記，這些標(biāo)記是共同遺傳的，與疾病有關(guān)，這就使得人們很難確定哪些是真正導(dǎo)致疾病的功能性變異。確定因果變異及其影響的基因是現(xiàn)代遺傳學(xué)和生物醫(yī)學(xué)的一個(gè)主要挑戰(zhàn)。這項(xiàng)新的研究為解決這一問(wèn)題提供了一個(gè)有效的路線圖。

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者進(jìn)行了已知最早用來(lái)研究神經(jīng)退行性疾病的高通量測(cè)試方法之一。他們進(jìn)行了大規(guī)模并行報(bào)告基因檢測(cè)（massively parallel reporter assay， MPRA），同時(shí)測(cè)試了與阿爾茨海默病相關(guān)的25個(gè)位點(diǎn)和與PSP相關(guān)的9個(gè)位點(diǎn)的5706個(gè)基因變異。PSP是一種比阿爾茨海默病更罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但有類似的病理特征。

【9】Alzhe & Demen：科學(xué)家開發(fā)出一種利用血液分析來(lái)診斷阿爾茲海默病的新方法

Jijing Wang，Cong Guo，Zhaowei Meng，et al. Testing the link between isoaspartate and Alzheimer's disease etiology，Alzheimer's & Dementia (2022). DOI：10.1002/alz.12735

異天冬氨酸（isoAsp，Isoaspartate）是機(jī)體蛋白質(zhì)中由于自發(fā)脫酰胺作用而形成的一種損傷性的氨基酸殘基，其能破壞蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)使其更易于聚集。

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Alzheimer's & Dementia上題為“Testing the link between isoaspartate and Alzheimer's disease etiology”的研究報(bào)告中，來(lái)自瑞典卡羅琳學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究，利用蛋白質(zhì)組學(xué)和其它先進(jìn)的分子生物學(xué)工具發(fā)現(xiàn)了一種能通過(guò)血液分析從而診斷阿爾茲海默病的新方法，其或能幫助揭開疾病發(fā)生的潛在原因并預(yù)防疾病的發(fā)生。

當(dāng)我們變老時(shí)，機(jī)體內(nèi)的蛋白質(zhì)也會(huì)衰老，包括機(jī)體中諸如白蛋白（albumin）等長(zhǎng)壽蛋白，蛋白質(zhì)衰老的主要表現(xiàn)之一就是氨（ammonia）的缺失，即所謂的脫酰胺基作用（deamidation），隨著脫酰胺基產(chǎn)物的積累，蛋白質(zhì)分子就會(huì)失去其結(jié)構(gòu)、功能和溶解度并開始聚集。

【10】Nat Neurosci：通過(guò)重編程大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)治療阿爾茲海默病的目的

Drager，N.M.，Sattler，S.M.，Huang，C.TL. et al. A CRISPRi/a platform in human iPSC-derived microglia uncovers regulators of disease states. Nat Neurosci (2022). doi：10.1038/s41593-022-01131-4

如今研究人員越來(lái)越發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞正在成為引起人類神經(jīng)性疾病的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，然而，科學(xué)家們卻缺乏對(duì)其背后分子機(jī)制的系統(tǒng)性理解。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature Neuroscience上題為“A CRISPRi/a platform in human iPSC-derived microglia uncovers regulators of disease states”的研究報(bào)告中，來(lái)自加利福尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，揭示如何將受損的大腦細(xì)胞從疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榻】禒顟B(tài)或許有望幫助研究人員開發(fā)治療阿爾茲海默病和其它形式癡呆癥的新型療法。

這篇研究報(bào)告中，研究人員重點(diǎn)對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行了研究，其能夠通過(guò)清除受損的神經(jīng)元以及與癡呆癥和其它大腦疾病通常相關(guān)的蛋白質(zhì)斑塊來(lái)穩(wěn)定大腦功能。研究者M(jìn)artin Kampmann博士說(shuō)道，盡管小膠質(zhì)細(xì)胞的變化在阿爾茲海默病和其它大腦疾病中扮演著重要角色，但對(duì)這些細(xì)胞的理解仍然不夠充分。如今，研究人員利用一種開發(fā)的新型CRISPR技術(shù)就能揭示如何真正控制這些小膠質(zhì)細(xì)胞，讓其停止進(jìn)行有毒性的活動(dòng)并回歸到發(fā)揮其關(guān)鍵的清潔作用的角色上，這種能力或許就能提供一定的機(jī)會(huì)來(lái)幫助研究人員開發(fā)新型的疾病療法。

大多數(shù)已知會(huì)增加阿爾茲海默病風(fēng)險(xiǎn)的基因都能通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮作用，因此，這些細(xì)胞對(duì)于此類神經(jīng)變性疾病的發(fā)展或許有著重大的影響。小膠質(zhì)細(xì)胞能充當(dāng)大腦的免疫系統(tǒng)，普通的免疫細(xì)胞并不能跨越血腦屏障，因此健康的小膠質(zhì)細(xì)胞的任務(wù)就是清除廢物和毒物，并保持神經(jīng)元的最佳功能，當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞開始迷失方向時(shí)，其結(jié)果可能是大腦的炎癥和對(duì)神經(jīng)元及其所形成的網(wǎng)絡(luò)的損害。

比如，在某些情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞就會(huì)開始移除神經(jīng)元之間的突觸，雖然這在一個(gè)人的童年和青少年時(shí)期是大腦發(fā)育的正常部分，但其或許會(huì)對(duì)成年人的大腦產(chǎn)生災(zāi)難性的影響。在過(guò)去5年左右的時(shí)間里，許多研究都觀察并分析了這些不同的小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)，但還沒有確定其背后的遺傳學(xué)特征。于是研究人員就想通過(guò)研究識(shí)別出到底是哪個(gè)基因主要參與了小膠質(zhì)細(xì)胞活動(dòng)的特殊狀態(tài)，以及每種狀態(tài)都是如何被調(diào)節(jié)的，基于這些知識(shí)，他們就能打開或關(guān)閉基因，并讓一些不聽話的細(xì)胞回歸到正常軌道上去。

【11】Nat Med：新型藥物或有望治療阿爾茲海默病且并不會(huì)引起炎性副作用

Jung， H.， Lee， S.Y.， Lim， S. et al. Anti-inflammatory clearance of amyloid-β by a chimeric Gas6 fusion protein. Nat Med (2022). doi：10.1038/s41591-022-01926-9

Aduhelm是一種能靶向作用β淀粉樣蛋白（Aβ）的單克隆抗體，盡管其成為了FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療阿爾茲海默病的藥物，因?yàn)槠淠軒椭鷾p少阿爾茲海默病患者大腦中的Aβ負(fù)擔(dān)，然而目前科學(xué)家們?cè)谄涓纳茩C(jī)體認(rèn)知功能的效應(yīng)上仍然存在一定的爭(zhēng)議。此外，大約40%利用這種單克隆抗體治療的患者都會(huì)經(jīng)歷嚴(yán)重的副作用，包括腦水腫（ARIA-E）和出血（ARIA-H）等，這或許和Aβ抗體結(jié)合免疫細(xì)胞（諸如小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的Fc受體時(shí)大腦中所產(chǎn)生的炎性反應(yīng)有關(guān)，這些炎性副作用或能通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)引發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞死亡和突觸的消除，甚至還可能會(huì)加劇阿爾茲海默病患者的大腦認(rèn)知損傷，因此，目前基因Aβ的免疫療法或許會(huì)因其產(chǎn)生炎性副作用而存在著弊大于利的內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)。

為了克服這些困難，近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature Medicine上題為“Anti-inflammatory clearance of amyloid-β by a chimeric Gas6 fusion protein”的研究報(bào)告中，來(lái)自韓國(guó)科學(xué)技術(shù)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究開發(fā)出了一種名為αAβ-Gas6的新型融合蛋白藥物，其或能通過(guò)與基于Aβ抗體的免疫療法完全不同的機(jī)制來(lái)消除Aβ，在阿爾茲海默病小鼠模型中，αAβ-Gas6不僅能高效移除Aβ，而且還能規(guī)避與常規(guī)抗體療法相關(guān)的神經(jīng)毒性炎癥副作用。

科學(xué)家揭示人類阿爾茲海默病發(fā)生的新型關(guān)鍵機(jī)制。

圖片來(lái)源：Cell Stem Cell (2022). DOI:10.1016/j.stem.2022.06.007

研究者Chan Hyuk Kim說(shuō)道，通過(guò)Aβ靶向性抗體所實(shí)現(xiàn)的FcR激活或許會(huì)誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的Aβ吞噬作用，但其也會(huì)產(chǎn)生一定的炎性信號(hào)，從而不可避免地?fù)p傷大腦組織。因此，研究人員利用到了吞噬作用，其是一種細(xì)胞過(guò)程，即死亡的細(xì)胞會(huì)被吞噬細(xì)胞清除從而作為清除大腦中Aβ的可替代途徑，吞噬作用會(huì)伴隨著抗炎性反應(yīng)從而維持機(jī)體組織的平衡，為了利用這一過(guò)程，研究人員對(duì)Gas6進(jìn)行工程化改造，其是一種特殊的可溶性適配蛋白，其能通過(guò)TAM吞噬受體來(lái)介導(dǎo)吞噬作用，其目標(biāo)特異性會(huì)從死亡細(xì)胞重新定向到Aβ斑塊。

【12】Cell Stem Cell：科學(xué)家揭示人類阿爾茲海默病發(fā)生的新型關(guān)鍵機(jī)制

Mengmeng Jin，Ranjie Xu，Le Wang，et al. Type-I-interferon signaling drives microglial dysfunction and senescence in human iPSC models of Down syndrome and Alzheimer's disease，Cell Stem Cell (2022). DOI： 10.1016/j.stem.2022.06.007

小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于大腦的發(fā)育和阿爾茲海默病的發(fā)病至關(guān)重要。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cell Stem Cell上題為“Type-I-interferon signaling drives microglial dysfunction and senescence in human iPSC models of Down syndrome and Alzheimer's disease”的研究報(bào)告中，來(lái)自美國(guó)羅格斯大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究揭示了與阿爾茲海默病相關(guān)的破壞性蛋白是如何攻擊人類大腦細(xì)胞并破壞周圍組織的。

在對(duì)小鼠大腦中生長(zhǎng)的人類腦細(xì)胞進(jìn)行首個(gè)此類研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種關(guān)鍵的機(jī)制，其或能作為一種潛在的疾病治療性靶點(diǎn)，目前這類疾病困擾著全球數(shù)百萬(wàn)人的健康，且沒有治愈手段。這項(xiàng)研究中，研究人員進(jìn)行了相關(guān)實(shí)驗(yàn)，即將人類大腦免疫細(xì)胞注射到培育的免疫缺陷小鼠的大腦中，隨后創(chuàng)建了人鼠嵌合體，隨后他們?cè)敿?xì)描述了被稱之為小膠質(zhì)細(xì)胞的特殊大腦免疫細(xì)胞在接觸tau蛋白時(shí)所發(fā)生的情況，這些破壞性的物質(zhì)被認(rèn)為參與到了阿爾茲海默病和其它多種人類大腦疾病中。

研究者Peng Jiang說(shuō)道，這項(xiàng)研究中，我們利用新開發(fā)的嵌合體小鼠大腦模型進(jìn)行研究，其中人類細(xì)胞被注射到小鼠大腦中并能生長(zhǎng)、發(fā)育且能成熟并具有適當(dāng)?shù)墓δ?，這或許就位調(diào)查人類大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞的作用以及阿爾茲海默病和人類唐氏綜合征患者所出現(xiàn)的認(rèn)知損傷提供了新的線索，唐氏綜合征是一種具有高風(fēng)險(xiǎn)阿爾茲海默病的人類遺傳性疾病。通過(guò)研究人鼠大腦嵌合體的過(guò)程，科學(xué)家們就能見證并分析（通過(guò)對(duì)不同階段所提取的樣本）截止到目前為止在很大程度上難以捉摸的細(xì)胞大腦攻擊。

【13】Cell：科學(xué)家破解阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)基因APOE4之謎

Julia TCW，Lu Qian，Nina H. Pipalia，et al. Cholesterol and matrisome pathways dysregulated in astrocytes and microglia，Cell (2022) doi：10.1016/j.cell.2022.05.017

阿爾茨海默?。ˋD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，也是癡呆的最常見原因，影響著美國(guó)580多萬(wàn)人。科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些增加AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的基因變體；其中對(duì)65歲以上的人來(lái)說(shuō)最著名的是APOEε4等位基因。盡管APOE4和AD風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)確立，但是在此之前，人類腦細(xì)胞類型中導(dǎo)致這種潛在風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制還不清楚。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cell上題為“Cholesterol and matrisome pathways dysregulated in astrocytes and microglia”的研究報(bào)告中，來(lái)自波士頓大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了該基因的兩個(gè)重要的新方面：1）APOE4的人類基因背景對(duì)APOE4患者來(lái)說(shuō)是獨(dú)一無(wú)二的；2）APOE4導(dǎo)致的機(jī)制缺陷對(duì)人類細(xì)胞來(lái)說(shuō)是獨(dú)一無(wú)二的。

研究者Julia TCW博士表示，我們的研究通過(guò)比較人類和小鼠模型，證實(shí)了APOE4基因的作用以及人類中哪些腦細(xì)胞受到的影響最大。這些發(fā)現(xiàn)很重要，因?yàn)槿绻覀兞私膺@種風(fēng)險(xiǎn)基因如何以及在哪里破壞我們的大腦，我們就能找到治療方法。

為了研究APOE4對(duì)腦細(xì)胞類型的影響，這些作者使用了三種模型：人類誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（hiPSC）、死后人腦和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。他們使用第一種hiPSC模型，比較了AD患者和正常人的APOE4（突變）與APOE4（無(wú)突變）。對(duì)于第二種模型，他們將AD患者的大腦與具有不同APOE基因型的對(duì)照大腦進(jìn)行比較。對(duì)于第三種模型，他們使用了一種攜帶人類APOE基因的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。有了所有這些模型，他們使用了基因篩選和RNA測(cè)序來(lái)確定APOE4導(dǎo)致的人類細(xì)胞類型的特定缺陷。

【14】Sci Transl Med：煙酸有望延緩阿爾茨海默病進(jìn)展

MIGUEL MOUTINHO，SHWETA S. PUNTAMBEKAR，ANDY P. TSAI，et al. The niacin receptor HCAR2 modulates microglial response and limits disease progression in a mouse model of Alzheimer's disease. Science Translational Medicine，2022，doi：10.1126/scitranslmed.abl7634

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Science Translational Medicine上題為“The niacin receptor HCAR2 modulates microglial response and limits disease progression in a mouse model of Alzheimer’s disease”的研究報(bào)告中，來(lái)自美國(guó)印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究分析了煙酸（niacin）如何在阿爾茨海默病動(dòng)物模型中調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)淀粉樣蛋白斑（amyloid plaque）的反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)在實(shí)驗(yàn)室模型中使用時(shí)，煙酸限制了阿爾茨海默病進(jìn)展，這一發(fā)現(xiàn)有可能為開發(fā)治療這種疾病的方法鋪平道路。

誘導(dǎo)阿爾茨海默病中的小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)HCAR2。

圖片來(lái)源：Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.abl7634。

研究者表示，這項(xiàng)研究為阿爾茨海默病確定了一種潛在的新治療靶標(biāo)，它可以通過(guò)美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物進(jìn)行調(diào)節(jié)。維持整個(gè)身體代謝的煙酸主要通過(guò)典型的飲食獲得；它也可以作為補(bǔ)充劑和降膽固醇藥物服用。然而，Moutinho發(fā)現(xiàn)，大腦以一種不同的方式使用煙酸。在大腦中，煙酸與一種高度選擇性的受體---HCAR2---相互作用，該受體存在于與淀粉樣蛋白斑物理的小膠質(zhì)細(xì)胞中。Landreth說(shuō)，當(dāng)煙酸---在這個(gè)項(xiàng)目中用作FDA批準(zhǔn)的Niaspan藥物--激活該受體時(shí)，它刺激小膠質(zhì)細(xì)胞的有益行動(dòng)。

研究者指出，在阿爾茨海默病動(dòng)物模型接受了煙酸后，它們最終出現(xiàn)了較少的淀粉樣蛋白斑，而且它們的認(rèn)知能力得到了改善。我們直接證實(shí)這些行動(dòng)是由于煙酸作用于HCAR2受體。過(guò)去對(duì)煙酸和阿爾茨海默病的流行病學(xué)研究已表明，飲食中煙酸含量較高的人患這種疾病的風(fēng)險(xiǎn)減少了。煙酸目前也被用于針對(duì)帕金森病和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床試驗(yàn)中。為了進(jìn)一步研究煙酸和大腦，Landreth和Moutinho正在與印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床神經(jīng)病學(xué)副教授Jared Brosch博士合作，后者正在申請(qǐng)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，旨在研究煙酸和人類大腦的影響。

【15】Sci Rep：鼻腔中存在的特殊細(xì)菌或會(huì)增加個(gè)體患阿爾茲海默病的風(fēng)險(xiǎn)

Chacko， A.，Delbaz， A.，Walkden，H. et al. Chlamydia pneumoniae can infect the central nervous system via the olfactory and trigeminal nerves and contributes to Alzheimer’s disease risk. Sci Rep 12，2759 (2022). doi：10.1038/s41598-022-06749-9

肺炎衣原體（Chlamydia pneumoniae）是一種呼吸道病原體，但其也能感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最近研究人員發(fā)現(xiàn)，肺炎衣原體中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和晚發(fā)性癡呆癥之間的關(guān)聯(lián)變得越來(lái)越明顯，在小鼠機(jī)體中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染已經(jīng)被證明能在鼻腔內(nèi)接種后數(shù)周至數(shù)月內(nèi)發(fā)生；近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Scientific Reports上題為“Chlamydia pneumoniae can infect the central nervous system via the olfactory and trigeminal nerves and contributes to Alzheimer’s disease risk”的研究報(bào)告中，來(lái)自格里菲斯大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，一種普遍存在于鼻腔中的細(xì)菌（肺炎衣原體）或能潛入大腦中并引發(fā)一系列導(dǎo)致阿爾茲海默病的事件。文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)，肺炎衣原體或能通過(guò)鼻腔中的神經(jīng)來(lái)侵入大腦中。

盡管肺炎衣原體經(jīng)常會(huì)引起呼吸道感染，但其在大腦中也會(huì)被發(fā)現(xiàn)，這或許就提出了問(wèn)題，即是否其也會(huì)引發(fā)宿主機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。隨后研究人員在動(dòng)物模型中進(jìn)行了一系列廣泛的研究，不僅揭示了肺炎衣原體是如何進(jìn)入宿主大腦的，也闡明了其如何導(dǎo)致阿爾茲海默病病理學(xué)表現(xiàn)。研究者Ekberg教授說(shuō)道，此前我們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，多種不同種類的細(xì)菌能在24小時(shí)內(nèi)迅速通過(guò)延伸到鼻腔和大腦之間的外周神經(jīng)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。

有了這些背景知識(shí)，研究人員就能追蹤肺炎衣原體是如何偷偷穿過(guò)血腦屏障并迅速進(jìn)入大腦的。最新研究顯示，一旦細(xì)菌進(jìn)入了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，大腦中的細(xì)胞就會(huì)在幾天內(nèi)通過(guò)沉積β淀粉樣多肽來(lái)做出反應(yīng)，而β淀粉樣多肽是阿爾茲海默病的標(biāo)志性斑塊；幾周后，多個(gè)已知參與阿爾茲海默病發(fā)生的基因通路或許就會(huì)被極大地激活。

研究結(jié)果指出，當(dāng)細(xì)菌入侵到嗅覺神經(jīng)時(shí)，周圍的神經(jīng)細(xì)胞（膠質(zhì)細(xì)胞）就會(huì)被感染，這些細(xì)胞很有可能是細(xì)菌在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)持續(xù)存在的原因；這些細(xì)胞通常是抵御細(xì)菌的重要衛(wèi)士，但在這種情況下其會(huì)被感染并能幫助細(xì)菌擴(kuò)散；長(zhǎng)期以來(lái)研究人員懷疑，細(xì)菌（甚至病毒）會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的神經(jīng)性炎癥并促進(jìn)阿爾茲海默病的啟動(dòng)，然而，僅僅是細(xì)菌或許還并不足以導(dǎo)致某些個(gè)體患病，或許其需要遺傳易感性外加細(xì)菌的組合才能夠?qū)е掳柶澓Ｄ〉陌l(fā)生。（Bioon.com）

2022年終盤點(diǎn)正在進(jìn)行！更多精彩盤點(diǎn)敬請(qǐng)期待！