2022年即將結(jié)束，在過去的一年里，Nature期刊又有哪些亮點研究值得學(xué)習(xí)呢？小編對此進(jìn)行了整理，與各位分享。

1.Nature：揭示肌肉組織再生壁龕中的衰老細(xì)胞會抑制肌肉再生

doi:10.1038/s41586-022-05535-x

在一項新的研究中，來自西班牙國家心血管病研究中心、加泰羅尼亞科研與高級研究所和龐培法布拉大學(xué)等研究機構(gòu)的研究人員確定了受傷后不可避免地出現(xiàn)的受損細(xì)胞（衰老細(xì)胞）如何對組織再生產(chǎn)生負(fù)面影響，以及這種機制如何在老年時期積極運作，但令人驚訝的是在年輕時期也是如此。這種負(fù)面作用可以通過遺傳手段和藥物來克服，從而恢復(fù)干細(xì)胞的再生功能。相關(guān)研究結(jié)果于2022年12月21日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Senescence atlas reveals an aged-like inflamed niche that blunts muscle regeneration”。

論文通訊作者、Pura Muñoz-Cánoves博士和Eusebio Perdiguero博士在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞是肌肉組織再生壁龕（muscle tissue regenerating niche，也譯為肌肉組織再生微環(huán)境）的新調(diào)節(jié)成分，在生命的各個階段都會阻礙肌肉再生。

年輕小鼠和年老小鼠再生肌肉中的衰老細(xì)胞。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05535-x。

在這項新的研究中，這些作者生成了首個不同年齡段的小鼠受損骨骼肌的衰老細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組圖譜。他們發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞具有廣泛的異質(zhì)性，但它們顯示出共同的特征，包括分泌促炎性因子和促纖維化因子。這種分泌反過來影響附近的干細(xì)胞，阻礙它們的再生能力，從而損害肌肉再生。

這些研究結(jié)果顯示，減少衰老細(xì)胞載量（通過誘導(dǎo)這些細(xì)胞死亡的遺傳手段或藥物治療）改善了老年肌肉的再生，而且出乎意料的是也改善了年輕肌肉的再生。年輕組織中的這些益處是由于減少了干細(xì)胞附近環(huán)境的炎癥，從而促進(jìn)了干細(xì)胞的功能。

2. Nature：一種特殊的“細(xì)胞膠水”或能再生機體組織、促進(jìn)傷口愈合并再生機體神經(jīng)組織

doi:10.1038/s41586-022-05622-z

細(xì)胞粘附分子在多細(xì)胞有機體中無處不在，其在組織發(fā)育、免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)運和神經(jīng)系統(tǒng)布線等多種不同過程中能夠指定精確的細(xì)胞-細(xì)胞間的相互作用。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Programming Multicellular Assembly with Synthetic Cell Adhesion Molecules”的研究報告中，來自加州大學(xué)舊金山分校等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)出了一種類似于“細(xì)胞膠水”樣的分子，其或能以精確的方式來指導(dǎo)細(xì)胞彼此結(jié)合在一起的方式，這一研究發(fā)現(xiàn)代表著科學(xué)家們向構(gòu)建組織和器官邁出了一大步，同時也是科學(xué)家們在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域長期追求的目標(biāo)。

這項研究中，研究人員設(shè)計出了含有定制粘附分子的工程化細(xì)胞，這些粘附分子能以一種可預(yù)測的方式與特定的伴侶細(xì)胞結(jié)合，從而形成復(fù)雜的多細(xì)胞組合。研究者Wendell Lim說道，我們能夠以一種特殊的方式來工程化改造細(xì)胞，這種方式能促使我們控制與哪些細(xì)胞發(fā)生相互作用，以及這些相互作用的性質(zhì)，這或許就為構(gòu)建諸如組織和器官等新興結(jié)構(gòu)打開了一扇大門。機體的組織和器官在胎兒處于母體子宮內(nèi)就開始形成了，并會持續(xù)發(fā)育到整個童年期，到了成年時期，很多引導(dǎo)這些產(chǎn)生過程的分子指令就會消失，諸如神經(jīng)等組織不能從損傷或疾病中痊愈。

研究者Lim希望能通過工程化改造成體細(xì)胞來制造新的連接，從而克服這一問題，但要做到這一點，需要有能力來精確地涉及細(xì)胞之間的相互作用方式；一個組織的特性（諸如機體的皮膚）在很大程度上是由子內(nèi)部不同的細(xì)胞的組織方式所決定的，如今我們正在設(shè)計方法來控制細(xì)胞的組織方式，這是我們合成擁有我們希望的特性的組織的核心。能讓一個既定的組織變得不同的大部分原因就是其細(xì)胞如何緊密地結(jié)合在一起，在一個實體器官中（比如肺部或肝臟），很多細(xì)胞都會被緊密結(jié)合在一起，但在免疫系統(tǒng)中，較多的結(jié)合力會促使細(xì)胞能通過血管流動或在皮膚或器官組織的緊密結(jié)合的細(xì)胞之間爬行，從而抵達(dá)病原體或傷口患處。

為了指導(dǎo)細(xì)胞結(jié)合的質(zhì)量，研究人員將其設(shè)計的粘附分子分為兩部分，其中該分子的一部分能作為細(xì)胞外部的受體，并決定其能相互作用的其它細(xì)胞，而細(xì)胞內(nèi)的另一部分則能調(diào)整行程的粘合強度，這兩部分都以模塊化的方式混合和匹配，從而就會形成一系列定制化的細(xì)胞，并以不同的方式與多種細(xì)胞類型進(jìn)行結(jié)合。研究者Stevens表示，這些研究發(fā)現(xiàn)也有著其它應(yīng)用，比如，研究人員能設(shè)計出特殊的組織來模擬疾病狀態(tài)，從而使其能更容易地在人體組織中進(jìn)行研究。

3. Nature：浙大科學(xué)家利用源自植物的納米類囊體單元改善動物細(xì)胞合成代謝，有望減緩進(jìn)展性疾病進(jìn)展

doi:10.1038/s41586-022-05499-y

在一項新的研究中，來自中國浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一個研究團隊開發(fā)出一種方法，在治療小鼠的骨關(guān)節(jié)炎時使用來自植物的光合細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年12月15日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“A plant-derived natural photosynthetic system for improving cell anabolism”。

制備和表征軟骨細(xì)胞膜-納米類囊體單元。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05499-y。

在這篇論文中，該團隊描述了他們?nèi)绾卧谥参镏袠?gòu)建出納米級的類囊體結(jié)構(gòu)，即納米類囊體單元（nanothylakoid unit），并將它們遞送到動物細(xì)胞中，作為減緩或阻止疾病進(jìn)展的一種方式。作為該團隊的兩名成員，Pengfei Chen和Xianfeng Lin也在同期Nature期刊上發(fā)表了一篇標(biāo)題為“Plant-cell machinery for making metabolites transferred to mammalian cells”的研究簡報形式的文章，概述了他們的研究工作。

該團隊利用植物葉綠體構(gòu)建出稱為納米類囊體單元的結(jié)構(gòu)。他們隨后用小鼠細(xì)胞覆蓋它們，以防止當(dāng)納米類囊體單元被注射到患有骨關(guān)節(jié)炎的小鼠膝關(guān)節(jié)時，小鼠免疫系統(tǒng)對它們進(jìn)行攻擊。接下來，他們用燈光照射小鼠膝關(guān)節(jié)以激發(fā)光合作用過程，從而產(chǎn)生ATP和NADPH。他們的測試結(jié)果顯示，該技術(shù)導(dǎo)致小鼠細(xì)胞的合成代謝得到改善，這反過來又導(dǎo)致受試小鼠的疾病進(jìn)展減少（軟骨退化放緩）。

該團隊表示，他們的初步實驗表明，他們的方法有希望成為治療進(jìn)展性疾病的一種新療法。他們還指出，同樣的方法可用于讓細(xì)胞進(jìn)行代謝，作為構(gòu)建生物燃料和也許其他有用化學(xué)物質(zhì)過程的一部分。

4. Nature：首次使用非病毒精確基因組編輯開發(fā)出的neoTCR-T細(xì)胞在臨床試驗中治療實體癌并取得積極進(jìn)展

doi:10.1038/s41586-022-05531-1

人類免疫系統(tǒng)在T細(xì)胞表面上有特定的受體，即T細(xì)胞受體（TCR），可以專門識別癌細(xì)胞并將它們與正常細(xì)胞區(qū)分開來。這些受體對每名患者來說都是不同的，因此找到一種有效的方法來分離它們并將它們導(dǎo)入到T細(xì)胞中，以產(chǎn)生一種個性化的T細(xì)胞療法來治療癌癥，是使這種方法大規(guī)?？尚械年P(guān)鍵。在一項新的研究中，來自美國加州大學(xué)洛杉磯分校和PACT制藥公司的研究人員首次使用CRISPR技術(shù)將外源基因?qū)氲椒Q為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞中，使得這些經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞集中攻擊癌細(xì)胞，潛在地讓正常細(xì)胞不受傷害，從而提高免疫療法的有效性。相關(guān)研究結(jié)果于2022年11月10日在線發(fā)表在Nature期刊上。

CRISPR技術(shù)以前曾被用于人體中去除特定的基因，使免疫系統(tǒng)能夠更有效地對抗癌癥。在這項新的研究中，這些作者開發(fā)了一種基于CRISPR/Cas9非病毒精確基因組編輯的臨床級方法，同時敲除T細(xì)胞中的兩個內(nèi)源性TCR基因：TCRα（TRAC）和TCRβ（TRBC），并在TRAC基因座上插入新抗原特異性TCR（neoantigen-specific TCR， neoTCR）的兩條鏈，所使用的neoTCR是從患者自身的循環(huán)T細(xì)胞中分離出來的，由此獲得的T細(xì)胞稱為neoTCR-T細(xì)胞。

16名難治性實體癌（包括結(jié)腸癌、乳腺癌和肺癌）患者首次在neoTCR-T細(xì)胞劑量遞增的1期臨床試驗（NCT03970382）中接受了多達(dá)三種不同的neoTCR-T細(xì)胞輸注，每種neoTCR-T細(xì)胞都表達(dá)了患者特異性的neoTCR。一名患者出現(xiàn)了1級細(xì)胞因子釋放綜合征，一名患者出現(xiàn)了3級腦炎。在接受neoTCR-T細(xì)胞輸注前，所有患者都接受清除淋巴細(xì)胞的化療，并且在化療后出現(xiàn)預(yù)期的副作用。在接受neoTCR-T細(xì)胞輸注后，5名患者病情穩(wěn)定，其他11名患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。在接受neoTCR-T細(xì)胞治療后的腫瘤活組織中檢測到neoTCR-T細(xì)胞，其頻率高于治療前表達(dá)內(nèi)源性TCR的T細(xì)胞。

5. Nature：重大進(jìn)展！在阿爾茨海默病中，蛋白medin與β淀粉樣蛋白相互作用并共同沉積在大腦血管中

doi：10.1038/s41586-022-05440-3

蛋白medin與β淀粉樣蛋白（Aβ）一起沉積在阿爾茨海默病患者的大腦血管中。在一項新的研究中，來自德國神經(jīng)退行性疾病研究中心和圖賓根大學(xué)等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)了這種所謂的共同聚集現(xiàn)象。相關(guān)研究結(jié)果于2022年11月16日在線發(fā)表在Nature期刊上。

研究者表示，medin已被認(rèn)識了20多年，但它對疾病的影響以前被低估了。我們能夠發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者血管中的病理變化被medin明顯加強。”蛋白medin屬于淀粉樣蛋白。在這類蛋白中，Aβ最為著名，因為它在阿爾茨海默病患者的大腦中凝結(jié)成團。這些聚集物隨后既作為所謂的斑塊直接沉積在腦組織中，也沉積在它的血管中，從而分別損害了神經(jīng)細(xì)胞和血管。但是，盡管許多研究都集中在Aβ上，medin卻沒有成為關(guān)注的焦點。

蛋白medin直接與β淀粉樣蛋白相互作用，促進(jìn)它的聚集。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05440-3。

Neher解釋說，“幾乎沒有病理學(xué)的證據(jù)---與medin相關(guān)的臨床上引人注目的發(fā)現(xiàn)，而這往往是對一種淀粉樣蛋白進(jìn)行更深入研究的先決條件。”然而，medin實際上存在于幾乎所有50歲以上的人的血管中，使得它成為已知最常見的淀粉樣蛋白。Neher和他的團隊最初發(fā)現(xiàn)medin甚至?xí)谒ダ系男∈笾挟a(chǎn)生，并且在兩年前在PNAS期刊上報告了這一發(fā)現(xiàn)（PNAS， 2020， doi：10.1073/pnas.2011133117）。

小鼠的年齡越大，大腦血管中積累的medin越多，這是當(dāng)時的發(fā)現(xiàn)。更重要的是，當(dāng)大腦變得活躍并觸發(fā)血液供應(yīng)增加時，存在medin沉積的血管比沒有medin的血管擴張得更慢。然而，血管的擴張能力對于以最佳方式向大腦供應(yīng)氧氣和營養(yǎng)物非常重要。

6. Nature：新研究揭示STING誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞破壞NK細(xì)胞的功能，有望開發(fā)出更有效的癌癥免疫療法

doi：10.1038/s41586-022-05254-3

在一項新的研究中，來自美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種潛在的方法來克服阻斷有效抗癌免疫反應(yīng)的障礙，從而為在人體內(nèi)進(jìn)行更有效的免疫治療提供了可能性。相關(guān)研究結(jié)果于2022年10月5日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“STING-induced regulatory B cells compromise NK function in cancer immunity”。

腫瘤細(xì)胞周圍不利的免疫環(huán)境是使用免疫療法治療許多實體瘤的主要障礙，特別是胰腺癌和乳腺癌，因為這種抑制性的環(huán)境可以阻止有助于攻擊腫瘤的免疫反應(yīng)。一種稱為STING（STimulator of INterferon Genes）的蛋白有希望有力地觸發(fā)免疫系統(tǒng)的多個部分并破壞業(yè)已建立的障礙。研究者Jenny PY Ting博士說，“盡管激活免疫系統(tǒng)來控制惡性腫瘤已引發(fā)了癌癥治療變革，但有相當(dāng)一部分患者對免疫療法沒有反應(yīng)。然而，靶向STING的新藥物一直是醫(yī)藥開發(fā)的重中之重，然而臨床試驗顯示，腫瘤對靶向STING的藥物有明顯的抵抗性。”

Ting說，“在臨床上，為了提高STING靶向藥物的有效性，我們需要更深入地了解這些藥物如何影響腫瘤中的不同免疫細(xì)胞，因為STING對免疫的有益作用可能會被它的意料之外的免疫抑制作用所抵消。”這些作者主要關(guān)注胰腺癌的臨床前模型，因為這種疾病的五年生存率只有10%，而且沒有什么治療方案。他們還將這項新的研究擴展到其他實體瘤，包括黑色素瘤、三陰性乳腺癌和肺癌。重要的是，他們在胰腺癌中觀察到的情況廣泛適用于這些其他癌癥。

7. Nature：首次解析出IgM型B細(xì)胞抗原受體的三維結(jié)構(gòu)圖

doi：10.1038/s41586-022-05412-7

B細(xì)胞的表面覆蓋著抗原受體，它們用這些受體識別入侵的病原體，如細(xì)菌和病毒。當(dāng)B細(xì)胞抗原受體與外來抗原結(jié)合時，B細(xì)胞被激活并觸發(fā)抗體的產(chǎn)生?？贵w對我們的生存至關(guān)重要，并保護(hù)我們免受SARS-CoV-2等病原體感染引起的嚴(yán)重疾病。疫苗接種具有保護(hù)作用，因為它們激活了抗原受體，從而引發(fā)了免疫反應(yīng)。在一項新的研究中，來自來自德國弗萊堡大學(xué)、美國哈佛醫(yī)學(xué)院和波士頓兒童醫(yī)院的研究人員公布了IgM型B細(xì)胞抗原受體的確切分子結(jié)構(gòu)。他們的發(fā)現(xiàn)表明，B細(xì)胞表面的IgM型受體與其他受體相互作用，從而控制其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。相關(guān)研究結(jié)果于2022年10月13日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Structural principles of B-cell antigen receptor assembly”。

未經(jīng)裁剪的SDS-PAGE凝膠和免疫印跡。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05412-7。

B細(xì)胞抗原受體由一個結(jié)合在細(xì)胞膜上的免疫球蛋白（即膜結(jié)合抗體）和兩個較小的亞基Igα和Igβ組成。一旦B細(xì)胞抗原受體識別出病原體，這些較小的亞基就會將信號傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)部，因而也稱為信號傳導(dǎo)亞基。論文共同通訊作者、弗萊堡大學(xué)生物系的Michael Reth教授說，“這些信號傳導(dǎo)亞基究竟是如何與免疫球蛋白連接在一起的，這在以前是未知的。”Reth教授30多年來一直在研究B細(xì)胞抗原受體，并且最初發(fā)現(xiàn)了它的信號傳導(dǎo)亞基。Reth說，“長期以來，我們沒有技術(shù)上的可能性來研究膜蛋白的確切結(jié)構(gòu)。如今，低溫電子顯微鏡使我們能夠解析出高分辨率的B細(xì)胞抗原受體的結(jié)構(gòu)圖。”

在低溫電鏡中，待研究的蛋白分子被非常迅速地冷卻到零下183℃。這減少了它們的自然運動，防止了會破壞蛋白結(jié)構(gòu)的微小冰晶形成。通過這種方式，有可能實現(xiàn)比其他電子顯微鏡方法高許多倍的分辨率。

8. Nature：基于RNA的新型編輯工具CellREADR可精確編輯任何類型的細(xì)胞

doi：10.1038/s41586-022-05280-1

在一項新的研究中，來自美國杜克大學(xué)和冷泉港實驗室的研究人員開發(fā)出一種基于RNA的編輯工具，它針對的是單個細(xì)胞，而不是基因。它能夠精確靶向任何類型的細(xì)胞，并有選擇地添加任何感興趣的蛋白。該工具可能能夠通過修改非常特定的細(xì)胞和細(xì)胞功能來控制疾病。相關(guān)研究結(jié)果于2022年10月5日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Programmable RNA sensing for cell monitoring and manipulation”。

在論文通訊作者、杜克大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)者Z. Josh Huang博士和論文第一作者、杜克大學(xué)博士后研究員Yongjun Qian博士的領(lǐng)導(dǎo)下，這些作者使用一種基于RNA的探針，證實他們可以在細(xì)胞中引入熒光標(biāo)簽，以標(biāo)記特定類型的腦組織；一種光敏的開啟/關(guān)閉開關(guān)，以沉默或激活他們選擇的神經(jīng)元；甚至一種自我摧毀酶，以精確清除一些細(xì)胞而不是其他細(xì)胞。

他們的選擇性細(xì)胞監(jiān)測和控制系統(tǒng)依賴于ADAR酶，這種酶存在于每種動物的細(xì)胞中。Huang說，雖然CellREADR（Cell access through RNA sensing by Endogenous ADAR，通過內(nèi)源性ADAR的RNA傳感進(jìn)行細(xì)胞訪問）還處于早期階段，但是潛在的應(yīng)用似乎是無止境的，它有可能在整個動物界發(fā)揮作用。Huang說，“我們很興奮，因為這提供了一種簡化的、可擴展的和可普及的技術(shù)，以監(jiān)測和操縱任何動物的所有細(xì)胞類型。我們實際上可以修改特定類型的細(xì)胞功能來控制疾病，而不考慮它們最初的遺傳易感性。這在目前的治療方法或藥物中是不可能的。”

9. Nature：重大進(jìn)展！揭示免疫細(xì)胞ILC3在協(xié)助免疫系統(tǒng)對腸道益生菌產(chǎn)生耐受性中起著重要作用

doi：10.1038/s41586-022-05141-x

在一項新的研究中，來自美國威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)一群稱為3型天然淋巴細(xì)胞（group 3 innate lymphoid cell， ILC3）的免疫細(xì)胞在建立對定居在人類胃腸道中的共生微生物的耐受性方面發(fā)揮著重要作用。這一發(fā)現(xiàn)闡明了腸道健康和粘膜免疫的一個重要方面---這可能是更好地治療炎癥性腸病（IBD）、結(jié)腸癌和其它慢性疾病的關(guān)鍵。相關(guān)研究結(jié)果于2022年9月7日在線發(fā)表在Nature期刊上。

研究者Gregory F. Sonnenberg說，“作為這項新研究的一部分，我們確定了一條驅(qū)動對胃腸道微生物群的免疫耐受的新途徑。這是我們對粘膜免疫力理解的一個根本性進(jìn)展，可能是理解免疫系統(tǒng)在IBD等疾病中開始不適當(dāng)?shù)毓粑⑸锶簳r出問題的關(guān)鍵。”科學(xué)家們早就知道，數(shù)萬億個細(xì)菌、真菌和其他微生物共生在哺乳動物的腸道中。免疫系統(tǒng)通常耐受這些“有益的”腸道微生物，而不是攻擊它們，其機制還沒有得到很好的理解。但有證據(jù)表明，這種耐受性在IBD中受到破壞，導(dǎo)致有害的腸道炎癥爆發(fā)。因此，對腸道免疫耐受性的詳細(xì)了解可能使開發(fā)強大的IBD新療法成為可能。IBD包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，僅在美國就影響了幾百萬人。

小鼠mLN RORγt+細(xì)胞的scRNA-seq分析。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05141-x。

在這項新的研究中，Sonnenberg及其同事們使用單細(xì)胞測序和熒光成像技術(shù)來描述排出健康小鼠腸道的腸系膜淋巴結(jié)中的免疫細(xì)胞。他們專注于表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子RORγt的免疫細(xì)胞，這些免疫細(xì)胞已知會在對腸道內(nèi)定植的微生物作出反應(yīng)時驅(qū)動炎癥或耐受。他們發(fā)現(xiàn)，這些組織中主要的免疫細(xì)胞類型是T細(xì)胞和ILC3。后者是一個免疫細(xì)胞家族，在腸道和肺部等粘膜組織中作為第一道防線發(fā)揮作用。通過與英國伯明翰大學(xué)的研究人員密切合作，Sonnenberg及其研究團隊觀察到，在稱為濾泡間區(qū)（interfollicular zone）的淋巴結(jié)區(qū)域，ILC3與一種特定類型的T細(xì)胞---稱為RORγt+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）---密切相互作用，從而適應(yīng)于抑制炎癥和免疫活動，以促進(jìn)腸道中的耐受性。

10. Nature：重大進(jìn)展！一種緩慢給送、劑量遞增的疫苗接種策略有望讓身體產(chǎn)生強效中和HIV的抗體

doi：10.1038/s41586-022-05216-9

在一項新的研究中，來自美國拉霍亞免疫學(xué)研究所、斯克里普斯研究所和加州大學(xué)圣地亞哥分校等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)如何能夠轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N抗體制造機器，能夠中和目前最難以捉摸的病毒之一：HIV。相關(guān)研究結(jié)果于2022年9月21日在線發(fā)表在Nature期刊上。

科學(xué)家們曾經(jīng)認(rèn)為，制造抗體的B細(xì)胞只花了幾周時間來完善它們對付病毒威脅的武器裝備。如今，這項新的研究表明，一種“緩慢給送、劑量遞增”的疫苗接種策略可以促使B細(xì)胞花幾個月的時間來突變和進(jìn)化它們對抗病原體的抗體。這一發(fā)現(xiàn)是朝著開發(fā)有效、持久的疫苗來對抗病原體（如HIV、流感病毒、瘧原蟲和SARS-CoV-2）邁出的重要一步。研究者Shane Crotty博士說，“這表明，如果你給它機會，免疫系統(tǒng)可以做真正非凡的事情---就某些疫苗而言，耐心真的是一種美德。”

大多數(shù)病原體對免疫系統(tǒng)來說是陌生的。它們是不受歡迎的訪客，身上覆蓋著陌生的蛋白。當(dāng)身體的樹突細(xì)胞看到這些奇怪的蛋白時，它們向“輔助性”T細(xì)胞發(fā)出信號，開始訓(xùn)練免疫細(xì)胞軍隊。B細(xì)胞得到了入侵者接近的信號，它們顯示出來自該入侵者的分子標(biāo)志物（稱為抗原）。B細(xì)胞想要制造有效的抗體來中和入侵者，所以它們前往一個特殊的地方：生發(fā)中心。

生發(fā)中心是在整個身體的特殊“淋巴組織”中形成的微觀結(jié)構(gòu)。生發(fā)中心對于對抗病原體至關(guān)重要，因為它們給B細(xì)胞提供了一個突變和測試它們產(chǎn)生的抗體的地方。人們稱生發(fā)中心是“抗體進(jìn)化的引擎”。隨著時間的推移，那些不能突變和改善它們產(chǎn)生的抗體的B細(xì)胞被淘汰了。產(chǎn)生有用突變的B細(xì)胞則被送入體內(nèi)進(jìn)行戰(zhàn)爭。

11. Nature：挑戰(zhàn)常規(guī)！胚胎時期的造血祖細(xì)胞并不由造血干細(xì)胞產(chǎn)生

doi：10.1038/s41586-022-05203-0

造血干細(xì)胞（HSC）的自我更新和分化受到嚴(yán)格控制以維持成人骨髓中的HSC平衡。在胎兒發(fā)育過程中，HSC的擴增（自我更新）和分化的造血細(xì)胞的產(chǎn)生（分化）都是維持造血系統(tǒng)以便身體生長所必需的。然而，目前仍不清楚這兩種看似對立的過程是如何在短暫的胚胎期內(nèi)完成的。胎兒肝臟是胚胎階段的主要造血器官。一般認(rèn)為，胎兒肝臟的造血層次結(jié)構(gòu)是通過胎兒HSC的分化建立的。這種觀點認(rèn)為，造血干細(xì)胞和后代祖細(xì)胞之間的關(guān)系從胚胎到成年時是保守的。

妊娠晚期胎兒肝臟中的造血干細(xì)胞和造血祖細(xì)胞。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05203-0。

在一項新的研究中，來自日本熊本大學(xué)、東京女子醫(yī)科大學(xué)、東京大學(xué)和新加坡國立大學(xué)等研究機構(gòu)的研究人員利用譜系追蹤和HSC缺失的突變小鼠發(fā)現(xiàn)在胎兒發(fā)育期間，大多數(shù)造血祖細(xì)胞是直接由HSC前體細(xì)胞而不是HSC產(chǎn)生的。此外，譜系追蹤還顯示，胎兒HSC在出生前對造血祖細(xì)胞的產(chǎn)生貢獻(xiàn)最小。他們認(rèn)為這些發(fā)現(xiàn)表明，胚胎中的大多數(shù)血細(xì)胞是不依賴HSC的，并促使人們重新考慮干細(xì)胞在胚胎體形成中的作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年9月22日的Nature期刊上。

關(guān)于造血系統(tǒng)的形成，這些作者還解決了一個長期存在的問題，即HSC的起源。以前的移植實驗結(jié)合體外培養(yǎng)提出，造血干細(xì)胞主要產(chǎn)生于胚胎內(nèi)的主動脈-性腺-中期腎（aorta-gonad-mesonephros， AGM）區(qū)域。然而，由于缺乏明確的分子和體內(nèi)證據(jù)，這一發(fā)現(xiàn)一直存在爭議。如今，這項新的研究首次發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子Evi1在胚胎內(nèi)動脈中特異性表達(dá)，并且是造血干細(xì)胞產(chǎn)生的必要條件和充分條件。

12. Nature：重大進(jìn)展！新技術(shù)可以恢復(fù)死豬中的細(xì)胞和器官功能

doi：10.1038/s41586-022-05016-1

在最后一次心跳的幾分鐘內(nèi)，由缺乏血流、氧氣和營養(yǎng)物引發(fā)的一連串生物化學(xué)事件開始破壞身體中的細(xì)胞和器官。不過，在一項新的研究中，來自美國耶魯大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，大規(guī)模和永久性的細(xì)胞衰竭不一定會發(fā)生得這么快。利用他們開發(fā)的一項新技術(shù)，向器官和組織輸送一種專門設(shè)計的細(xì)胞保護(hù)液，他們在豬死亡一小時后恢復(fù)了它們的血液循環(huán)和其他細(xì)胞功能。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于在手術(shù)期間延長人類器官的健康，并擴大捐贈器官的可用性。相關(guān)研究結(jié)果于2022年8月3日在線發(fā)表在Nature期刊上。

論文共同第一作者、耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)副研究員David Andrijevic說，“所有細(xì)胞都不會立即死亡，有一系列更持久的事件發(fā)生。這是一個你可以干預(yù)、停止并恢復(fù)一些細(xì)胞功能的過程。”研究者Sestan說，“如果我們能夠在死亡的大腦---一種已知最容易受到缺血[血液供應(yīng)不足]影響的器官---中恢復(fù)某些細(xì)胞功能，那么我們假設(shè)在其他重要的可移植器官中也能實現(xiàn)類似的功能。”

在這項新的研究中，這些作者---包括Sestan及其同事Andrijevic、Zvonimir Vrselja、Taras Lysyy和Shupei Zhang---將一種名為OrganEx的BrainEx改良版應(yīng)用于整只豬。該技術(shù)包括一個類似于心肺機（在手術(shù)中承擔(dān)心臟和肺部的工作）的灌注裝置以及一種含有化合物的實驗性液體，這些化合物可以促進(jìn)細(xì)胞健康并抑制整個豬體的炎癥。在麻醉的豬身上誘發(fā)了心臟驟停，在死后一小時用OrganEx處理。在使用OrganEx處理6小時后，這些作者發(fā)現(xiàn)，豬身體的許多部位---包括心臟、肝臟和腎臟---的某些關(guān)鍵細(xì)胞功能是活躍的，并且一些器官功能已經(jīng)恢復(fù)。例如，他們在心臟中發(fā)現(xiàn)了電活動的證據(jù)，而且它保留了收縮的能力。Sestan說，“我們還能夠恢復(fù)整個身體的血液循環(huán)，這讓我們感到吃驚。”

13. Nature：重大進(jìn)展！揭示較低溫度抑制癌癥生長機制，有助開發(fā)新的抗腫瘤療法

doi：10.1038/s41586-022-05030-3

在一項針對小鼠的新研究中，來自瑞典卡羅琳學(xué)院等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)調(diào)低自動調(diào)溫器的溫度似乎會使癌細(xì)胞更難生長。他們發(fā)現(xiàn)，寒冷的溫度會激活產(chǎn)熱的棕色脂肪，而激活后的棕色脂肪會消耗腫瘤茁壯成長所需的糖分。在一名暴露于較低室溫下的癌癥患者身上也發(fā)現(xiàn)了類似的代謝機制。相關(guān)研究結(jié)果于2022年8月3日在線發(fā)表在Nature期刊上。

冷暴露抑制異種移植腫瘤和遺傳自發(fā)腫瘤生長，延長荷瘤小鼠的總體生存和改變腫瘤微環(huán)境。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05030-3。

研究者Yihai Cao教授說，“我們發(fā)現(xiàn)，寒冷激活的棕色脂肪組織與腫瘤競爭葡萄糖，并能幫助抑制小鼠體內(nèi)的腫瘤生長。我們的研究結(jié)果表明，冷暴露（cold exposure）可能是一種有希望的癌癥治療新方法，盡管這需要在更大的臨床研究中得到驗證。”

這項新的研究比較了患有各種類型癌癥（包括結(jié)腸直腸癌、乳腺癌和胰腺癌）的小鼠在暴露于寒冷與溫暖的生活條件下的腫瘤生長和生存率。適應(yīng)4℃溫度的小鼠的腫瘤生長速度明顯較慢，與生活在30℃房間的小鼠相比，它們的壽命幾乎是后者的兩倍。為了找出其中的原因，這些作者分析了組織中的標(biāo)志物以研究細(xì)胞反應(yīng)，并使用成像測試來檢查葡萄糖代謝情況。癌細(xì)胞通常需要大量的葡萄糖來生長。他們發(fā)現(xiàn)，低溫引發(fā)了棕色脂肪組織（也稱為棕色脂肪）對葡萄糖的大量吸收，其中棕色脂肪是一種在寒冷條件下負(fù)責(zé)保持身體溫暖的脂肪。與此同時，葡萄糖信號在腫瘤細(xì)胞中幾乎檢測不到。

14. Nature：間歇性禁食竟可促進(jìn)神經(jīng)損傷愈合

doi：10.1038/s41586-022-04884-x

在一項新的研究中，來自英國帝國理工學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)間歇性禁食改變了小鼠的腸道細(xì)菌活動，增加了它們從神經(jīng)損傷中恢復(fù)的能力。相關(guān)研究結(jié)果于2022年6月22日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“The gut metabolite indole-3 propionate promotes nerve regeneration and repair”。

這些作者觀察到間歇性禁食如何導(dǎo)致腸道細(xì)菌增加一種稱為3-吲哚丙酸（3-Indolepropionic acid， IPA）的代謝物的產(chǎn)生。這種代謝物是稱為軸突的神經(jīng)纖維再生所需要的，而軸突是神經(jīng)細(xì)胞末端的線狀結(jié)構(gòu)，向身體的其他細(xì)胞發(fā)出電化學(xué)信號。

這種新的機制是在小鼠身上發(fā)現(xiàn)的，并希望在未來的任何人體臨床試驗中也能得到證實。這些作者表示產(chǎn)生IPA的腸道細(xì)菌，即產(chǎn)芽孢梭菌（Clostridium sporogenesis），在人類和小鼠的腸道中自然存在，而且IPA也存在于人類的血液中。

論文通訊作者、帝國理工學(xué)院腦科學(xué)系Simone Di Giovanni教授說，“目前除了手術(shù)重建之外，沒有任何治療神經(jīng)損傷的方法，而手術(shù)重建只對一小部分病例有效，這促使我們研究生活方式的改變是否可以有助于恢復(fù)。其他研究之前已將間歇性禁食與傷口修復(fù)和新神經(jīng)元的生長聯(lián)系在一起---但我們的研究是第一項明確解釋禁食如何有助于治愈神經(jīng)損傷的研究。”

15. Nature：震驚！諾如病毒和輪狀病毒等腸道病毒可通過唾液傳播

doi：10.1038/s41586-022-04895-8

在一項新的研究中，來自美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)一類已知會導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉疾病的腸道病毒可以在小鼠的唾液腺中生長，并通過其唾液傳播。這一發(fā)現(xiàn)表明，這些常見的腸道病毒存在一種新的傳播途徑。這些腸道病毒每年困擾著全世界數(shù)十億人，而且可能是致命的。相關(guān)研究結(jié)果于2022年6月29日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Enteric viruses replicate in salivary glands and infect through saliva”。

這些所謂的腸道病毒通過唾液傳播表明，咳嗽、說話、打噴嚏、分享食物和餐具，甚至接吻都有可能傳播這些病毒。這些新發(fā)現(xiàn)仍然需要在人類研究中得到證實。這些發(fā)現(xiàn)可能會帶來更好的方法來預(yù)防、診斷和治療由這些病毒引起的疾病，并有可能拯救生命。

哺乳期受感染的幼崽通過吸吮乳汁直接將腸道病毒傳染給母親的乳腺。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04895-8。

一段時間以來，科學(xué)家們已經(jīng)知道，諸如諾如病毒和輪狀病毒之類的腸道病毒可以通過攝入被含有這些病毒的糞便污染的食物或液體而傳播。腸道病毒被認(rèn)為會繞過唾液腺，以腸道為目標(biāo)，隨后通過糞便排出。盡管一些科學(xué)家懷疑可能存在另一種傳播途徑，但直到現(xiàn)在這一理論在很大程度上仍未得到驗證。

如今，這些作者將需要證實腸道病毒的唾液傳播在人類中是可能的。他們說，如果他們發(fā)現(xiàn)確實如此，他們還可能發(fā)現(xiàn)這種傳播途徑甚至比傳統(tǒng)途徑更常見。他們說，這樣的發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋為什么全世界每年腸道病毒感染的數(shù)量如此之多，卻未能充分說明糞便污染是唯一的傳播途徑。

16. Nature：重磅！破解人類卵母細(xì)胞在卵巢中休眠50年仍具生殖能力之謎

doi：10.1038/s41586-022-04979-5

在一項新的研究中，來自西班牙巴塞羅那科學(xué)技術(shù)研究所和龐培法布拉大學(xué)等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)未成熟的人類卵細(xì)胞跳過了一種被認(rèn)為是產(chǎn)生能量必不可少的基本代謝反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果于2022年7月20日在線發(fā)表在Nature期刊上。

通過改變代謝活動，未成熟的人類卵細(xì)胞可以避免產(chǎn)生有害的活性氧分子，這些分子可以累積起來，損害DNA并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這些發(fā)現(xiàn)解釋了人類卵細(xì)胞如何在卵巢中保持長達(dá)50年的休眠狀態(tài)而不喪失其生殖能力。

論文第一作者、巴塞羅那科學(xué)技術(shù)研究所基因組調(diào)節(jié)中心博士后研究員Aida Rodriguez博士說，“人類在出生時就擁有了一生中所有的卵細(xì)胞供應(yīng)。由于人類也是最長壽的陸生哺乳動物，卵細(xì)胞必須保持原始狀態(tài)，同時避免幾十年的磨損。我們表明，這個問題是通過跳過一種基本的代謝反應(yīng)來解決的，這種代謝反應(yīng)也是細(xì)胞損傷的主要來源。作為一種長期維護(hù)策略，它就像把電池置于待機模式。這代表了一種在動物細(xì)胞中從未見過的全新模式。”

在胎兒發(fā)育過程中，人類卵細(xì)胞（也稱為卵子）首先在卵巢中形成，經(jīng)歷了不同的成熟階段。在這個過程的早期階段，被稱為卵母細(xì)胞（oocyte）的未成熟卵細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞停滯期，在卵巢中保持長達(dá)50年的休眠狀態(tài)。像所有其他真核細(xì)胞一樣，卵母細(xì)胞有線粒體---細(xì)胞的能量工廠---它們在這段休眠期利用線粒體來產(chǎn)生能量以滿足其需求。

17. Nature：我國科學(xué)家揭示糖尿病跨代傳播新機制

doi：10.1038/s41586-022-04756-4

對癥治療是過去治療慢性病的一種常見方法。例如，糖尿病的治療是通過控制葡萄糖的增加和用胰島素緩解多種由糖尿病引起的并發(fā)癥。然而，如何預(yù)防糖尿病在科學(xué)界和醫(yī)學(xué)界仍然是一個謎，發(fā)現(xiàn)這種疾病的起源以進(jìn)行早期干預(yù)已成為全球研究熱點。

在一項新的研究中，中國浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院的黃荷鳳（Huang Hefeng）教授課題組和中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心徐國良（Xu Guoliang）教授課題組發(fā)現(xiàn)了糖尿病代際傳播的新機制。他們的研究表明，在卵母細(xì)胞發(fā)育過程中存在一個對環(huán)境敏感的窗口，它賦予下一代葡萄糖耐受不良的易感性。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年5月26日的Nature期刊上。

在卵母細(xì)胞特異性Tet3條件基因敲除母鼠中，Line 15區(qū)域和Gck啟動子的甲基化水平增加，葡萄糖耐量受損，圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04756-4。

作為一位知名的婦產(chǎn)科醫(yī)生，黃教授對母體對其后代的潛在影響很感興趣。為此，她帶領(lǐng)她的課題組對不良的母體環(huán)境因素引起的成年后代的疾病進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)暴露于高葡萄糖/雄激素可以通過改變子宮內(nèi)胚胎/胎兒的DNA甲基化圖譜或影響精子/卵子的表觀遺傳學(xué)修飾而引發(fā)慢性疾病的代際或跨代遺傳。黃教授已從臨床調(diào)查和動物模型中得出結(jié)論，糖尿病和高血壓等慢性疾病可能是由發(fā)育引起的，因此率先報告了“通過配子進(jìn)行表觀遺傳”的假說。然而，這一假說仍未得到驗證。

為了證實這一假說，黃教授課題組開始關(guān)注以下問題：孕前的母體環(huán)境因素是否影響后代的健康？母體高血糖是否會通過卵母細(xì)胞增加慢性疾病的風(fēng)險？為了解決這些問題，這些作者建立了一種雌性高血糖小鼠模型。為了排除高血糖對胚胎和胎兒發(fā)育的持續(xù)影響，他們巧妙地取出受影響的卵母細(xì)胞進(jìn)行體外受精，并將胚胎移植到健康的寄養(yǎng)小鼠身上以產(chǎn)生后代。代謝測量顯示它們的后代表現(xiàn)出葡萄糖耐量受損，表明受不良高血糖環(huán)境影響的卵母細(xì)胞增加了對慢性疾病的易感性。因此，這一發(fā)現(xiàn)支持了黃教授的假說。

18. Nature：重磅！發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞的另一種重要起源----胚胎多能祖細(xì)胞

doi：10.1038/s41586-022-04804-z

我們血液的起源可能和我們想象的不太一樣。在一項新的突破性研究中，來自波士頓兒童醫(yī)院和哈佛大學(xué)的研究人員利用小鼠的細(xì)胞“條形碼”，發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞有兩種起源而不是一種，這可能對血癌、骨髓移植和免疫學(xué)產(chǎn)生影響。相關(guān)研究結(jié)果于2022年6月15日在線發(fā)表在Nature期刊上。

Camargo說，“歷史上，人們一直認(rèn)為我們的大部分血液來自于極少數(shù)的細(xì)胞，這些細(xì)胞最終成為造血干細(xì)胞。我們驚訝地發(fā)現(xiàn)了另一組不來自干細(xì)胞的祖細(xì)胞。它們在胎兒時期制造了大部分的血液，直到成年初期，然后逐漸開始減少。”這些作者如今正在繼續(xù)研究，看看這些發(fā)現(xiàn)是否也適用于人類。如果是這樣，這組稱為胚胎多能祖細(xì)胞（embryonic multipotent progenitor cell， eMPP）的祖細(xì)胞有可能為增強老齡人免疫系統(tǒng)的新療法提供參考。它們還可能為血癌（尤其是兒童的血癌）提供新的線索，并有助于使骨髓移植更加有效。

Camargo團隊?wèi)?yīng)用了他們幾年前開發(fā)的一種條形碼技術(shù)，并在Cell期刊上進(jìn)行了記載（Cell， 2020， doi：10.1016/j.cell.2020.04.048）。他們使用轉(zhuǎn)座酶或CRISPR基因編輯，將獨特的基因序列插入小鼠胚胎細(xì)胞中，使它們的所有后代細(xì)胞也攜帶這些序列。這使得他們能夠追蹤所有不同類型的血細(xì)胞的出現(xiàn)以及它們從哪里來，一直到成年期。Camargo說，“以前，人們沒有這些工具。此外，干細(xì)胞產(chǎn)生所有血細(xì)胞的想法在這個領(lǐng)域是如此根深蒂固，以至于沒有人試圖質(zhì)疑它。通過追蹤小鼠身上發(fā)生的事情，我們能夠看到新的生物學(xué)知識。”

19. Nature：揭示人類皰疹病毒通過抑制宿主細(xì)胞microRNA產(chǎn)生而重新激活機制

doi：10.1038/s41586-022-04667-4

迄今為止，人類已知有八種不同的皰疹病毒。它們在急性感染后都會永久地在體內(nèi)定居。在某些情況下，它們會從這個休眠階段蘇醒過來，增殖并攻擊其他細(xì)胞。這種重新激活往往與瘙癢性唇皰疹或帶狀皰疹等癥狀有關(guān)。

在進(jìn)化過程中，大多數(shù)皰疹病毒學(xué)會了利用小RNA分子，也就是所謂的microRNA，對宿主細(xì)胞重編程，使之有利于自己。在一項新的研究中，德國維爾茨堡大學(xué)的Bhupesh Prusty和Lars Dolken領(lǐng)導(dǎo)的一個研究團隊能夠首次證實一種皰疹病毒microRNA作為主調(diào)節(jié)因子誘導(dǎo)這種病毒的重新激活。他們提出了人類皰疹病毒6（human herpesvirus 6， HHV-6）引發(fā)自身重新激活的一種以前未知的細(xì)胞機制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年5月19日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Selective inhibition of miRNA processing by a herpesvirus-encoded miRNA”。

HHV-6A重新激活通過p53/DRP1軸誘導(dǎo)線粒體裂殖。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04667-4。

90%以上的人都感染了HHV-6而沒有注意到。該病毒可能只有在反復(fù)蘇醒時才會引起問題。HHV-6重新激活據(jù)猜測會損害心臟功能，引起移植器官的排斥反應(yīng)，并引發(fā)多發(fā)性硬化癥或慢性疲勞綜合癥等疾病。此外，近期的研究已提示著這種皰疹病毒可能參與了精神分裂癥、雙相情感障礙和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的產(chǎn)生。Dolken說，“皰疹病毒如何從休眠狀態(tài)重新激活是皰疹病毒研究的核心問題。如果我們了解這一點，我們就知道如何進(jìn)行治療性干預(yù)。”一個此前不為人知的關(guān)鍵是一種名為miR-aU14的病毒microRNA。它是啟動HHV-6重新激活的樞紐開關(guān)。

20. Nature：注射年輕小鼠的腦脊液可提高年老小鼠的記憶力

doi：10.1038/s41586-022-04722-0

在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學(xué)和德國薩爾蘭大學(xué)等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)將年輕小鼠的腦脊液注射到年老小鼠中可以導(dǎo)致記憶力的提高。相關(guān)研究結(jié)果于2022年5月11日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17”。在這篇論文中，他們描述了一種從年輕小鼠身上取出少量腦脊液并將它注入年老小鼠的大腦而不造成損害的技術(shù)。波士頓兒童醫(yī)院的Miriam Zawadzki和Maria Lehtine在同期Nature期刊上發(fā)表了一篇標(biāo)題為“Young cerebrospinal fluid improves memory in old mice”的新聞與觀點類型文章，概述了這些作者在這項新的研究中所做的研究工作。

近年來，一些科學(xué)家一直在吹捧將年輕人的血液輸注給老年人作為減緩衰老過程的一種手段的好處。在這項新的研究中，這些作者將這類研究向前推進(jìn)了一步，他們從一只年輕的小鼠身上取出腦脊液，并將它注射到一只年老小鼠的大腦中，看看這是否可能改善記憶功能。

這些作者花了許多個月的時間尋找一種方法，既能從一只年輕小鼠體內(nèi)取出少量腦脊液，又不會導(dǎo)致樣本被污染。一旦他們做到這一點，他們必須找到一種方法，將這種腦脊液樣本注射到一只年老的小鼠體內(nèi)，而不造成損害或感染。一旦這兩種實驗流程得到完善，他們就訓(xùn)練一組年老的小鼠，讓它們將閃光與對腳的電擊聯(lián)系起來。然后，他們從幾只年輕小鼠身上收集了多份腦脊液樣本，并將這些樣本注射到幾只受過訓(xùn)練的年老小鼠的大腦中，他們對對照組也做了同樣的事情。兩周后，他們對這兩組小鼠進(jìn)行了測試，發(fā)現(xiàn)那些接受過腦脊液注射的年老小鼠能更好地記住燈光閃爍時將會發(fā)生什么。

21. Nature：利用小分子化合物靶向非編碼RNA Xist，有望治療一系列X連鎖疾病

doi：10.1038/s41586-022-04537-z

核糖核酸（RNA）在人類健康中發(fā)揮著許多作用。在一項新的研究中，來自麻省總醫(yī)院等研究機構(gòu)的研究人員提供了強有力的證據(jù)表明RNA也可能成為藥物開發(fā)的可行靶標(biāo)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年4月7日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Targeting Xist with compounds that disrupt RNA structure and X inactivation”。在人類基因組計劃確定的大約2萬種人類蛋白中，目前幾乎所有的藥物靶向大約700種疾病相關(guān)的蛋白之一。然而，近年來，人們對擴大“藥物可靶向的（druggable）”靶標(biāo)名單以包括RNA的興趣越來越大。在細(xì)胞中，脫氧核糖核酸（DNA）攜帶表達(dá)蛋白的遺傳密碼。一段DNA被復(fù)制，或通過轉(zhuǎn)錄成產(chǎn)生編碼蛋白的RNA，然后通過翻譯產(chǎn)生蛋白。然而，人類基因組產(chǎn)生的絕大部分RNA---98%---是“非編碼”的。

X1在體外抑制Xist RepA與同源相互作用蛋白之間的相互作用。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04537-z。

論文通訊作者、麻省總醫(yī)院分子生物學(xué)系Jeannie Lee博士說，“這些非編碼RNA在基因組中發(fā)揮著非常重要的作用，而且我們現(xiàn)在了解到，在這種非編碼的基因組區(qū)域發(fā)生的突變會導(dǎo)致疾病。這些RNA基因可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于蛋白編碼基因。如果我們能夠靶向這些RNA，我們將極大地增加我們能找到治療患者的藥物的范圍。”

然而，制藥業(yè)歷來對追求RNA作為藥物靶標(biāo)猶豫不決。蛋白往往有穩(wěn)定的形狀，或者說構(gòu)象，這使得它們成為最佳的靶標(biāo)：藥物與蛋白的結(jié)合就像鑰匙插入鎖中。Lee解釋說，相比之下，RNA往往是高度靈活的，并且能夠擁有多種構(gòu)象。Lee說，“如果鎖不斷改變形狀，那么鑰匙就不會起作用。非編碼RNA的不穩(wěn)定性使得制藥公司不愿意投資嘗試開發(fā)針對它們的藥物。然而，人們已知道RNA上的一些區(qū)域保持著穩(wěn)定的構(gòu)象，但是找到這樣的區(qū)域一直是一個挑戰(zhàn)。”

Lee和和她的團隊在麻省總醫(yī)院研究RNA及其在一種稱為X染色體失活（XCI）的生物過程中的作用，其中XCI使得雌性哺乳動物的一個X染色體拷貝失活，是正常發(fā)育所必需的。在這項新的研究中，這些作者看看RNA是否可以成為可行的藥物靶標(biāo)。他們的研究重點是一種叫做Xist的非編碼RNA，它能使X染色體上的基因沉默。找到一種干擾這一過程并重新激活休眠的X染色體的方法，可能有助于開發(fā)治療由X染色體上的突變引起的遺傳疾?。ǚQ為X連鎖疾病，比如雷特綜合征和脆性X綜合征）的方法。

22. Nature：重新設(shè)計的Cas9版本可讓基因編輯更安全

doi：10.1038/s41586-022-04470-1

在人類身上使用基于CRISPR的基因編輯所面臨的巨大挑戰(zhàn)之一是這種分子機器有時會對宿主基因組的不正確位點進(jìn)行修改，這就造成了一種可能性，即試圖修復(fù)基因組中一個位點的基因突變可能會意外地在另一個位點產(chǎn)生危險的新突變。

但是如今，在一項新的研究中，來自美國德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的研究人員對一種廣泛使用的基于CRISPR的基因編輯工具中的一個關(guān)鍵組件---Cas9---進(jìn)行重新設(shè)計，使得它靶向錯誤的DNA片段的可能性降低數(shù)千倍，同時保持與原始的Cas9版本一樣的效率，使得它可能更加安全。相關(guān)研究結(jié)果于2022年3月2日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Structural basis for mismatch surveillance by CRISPR–Cas9”。論文通訊作者為德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校分子生物科學(xué)教授Kenneth Johnson和德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校分子生物科學(xué)助理教授David Taylor。論文第一作者是博士后Jack Bravo和Mu-Sen Liu。

Johnson說，“就CRISPR/Cas系統(tǒng)在基因編輯中的廣泛應(yīng)用而言，這真地可能會引發(fā)變革。”其他實驗室已經(jīng)重新設(shè)計了Cas9以減少脫靶相互作用，但到目前為止，所有這些版本都是通過犧牲速度來提高準(zhǔn)確性。在這項新的研究中，這些作者開發(fā)的Cas9新版本---SuperFi-Cas9---切割脫靶位點的可能性降低了4000倍，但與天然的Cas9一樣快。Bravo說，你可以把實驗室生成的不同版本的Cas9想象成不同型號的自駕車。大多數(shù)模型確實很安全，但它們的最高速度為每小時10英里。

23. Nature：重大突破！我國科學(xué)家領(lǐng)銜在世界上首次將人類多能性干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為8細(xì)胞階段全能性胚胎樣細(xì)胞

doi：10.1038/s41586-022-04625-0

在一項新的研究中，來自中國科學(xué)院和深圳華大基因研究院等研究機構(gòu)的研究人員在世界上首次宣布發(fā)現(xiàn)了一種無轉(zhuǎn)基因、快速和可控的方法，將人類多能性干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為真正的8細(xì)胞階段全能性胚胎樣細(xì)胞（8-cell totipotent embryo-like cell），這就為器官再生和合成生物學(xué)的進(jìn)步鋪平了道路。相關(guān)研究結(jié)果于2022年3月21日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Rolling back of human pluripotent stem cells to an 8-cell embryo-like stage”。

這些作者利用華大基因研究院的先進(jìn)單細(xì)胞測序技術(shù)來協(xié)助將人類多能性干細(xì)胞---早期胚胎細(xì)胞的“成體”版本---轉(zhuǎn)化為一種更“年幼的”細(xì)胞版本，即8細(xì)胞階段全能性胚胎樣細(xì)胞。這些8細(xì)胞階段全能性胚胎樣細(xì)胞重現(xiàn)了人類合子基因組的激活，并保留所有具有發(fā)育潛力的細(xì)胞譜系。這些8細(xì)胞階段全能性胚胎樣細(xì)胞將來可能能夠用于再生醫(yī)學(xué)，以使已經(jīng)生病的人類器官再生，減少世界對器官捐贈的依賴。它們還可以用來產(chǎn)生人工囊胚或類囊胚。此外，它們將有助于研究人類胚胎發(fā)育，幫助治療與發(fā)育有關(guān)的早期疾病，還能防止懷孕失敗。

雖然這種將多能性干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為囊胚內(nèi)的內(nèi)細(xì)胞團樣細(xì)胞（inner cell mass-like cell）的技術(shù)已經(jīng)存在了一段時間，但是這項研究是科學(xué)家們首次建立了讓多能性干細(xì)胞返回到與8細(xì)胞胚胎相匹配的人類發(fā)育周期中真正的早期階段的方法，這將有助于擴大對人類早期胚胎發(fā)育的了解。最重要的是，這些作者隨后能夠證實經(jīng)過轉(zhuǎn)化后產(chǎn)生的8細(xì)胞階段全能性胚胎樣細(xì)胞能夠在體內(nèi)產(chǎn)生胎盤細(xì)胞---這是世界上第一次做到這一點。

24. Nature：揭示CAR-T細(xì)胞可在人體內(nèi)持續(xù)存在至少10年，并實現(xiàn)白血病持續(xù)緩解

doi：10.1038/s41586-021-04390-6

2010年夏天，Bill Ludwig和Doug Olson正在與一種叫做慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的兇惡血癌作斗爭。他們都接受了許多治療，由于剩下的治療選擇越來越少，他們自愿成為美國賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心和佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院正在進(jìn)行的一項實驗性療法臨床試驗的首批參與者。該療法將根除他們的晚期白血病，成為全球的頭條新聞，并開創(chuàng)一個高度個性化的醫(yī)學(xué)新時代。

在這種稱為嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）療法的實驗性療法中，經(jīng)過基因改造的靶向腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞是用每名患者自己的T細(xì)胞為他們制作的活體藥物。如今，在一項新的研究中，來自賓夕法尼亞大學(xué)和費城兒童醫(yī)院的研究人員發(fā)表了對這兩名患者的分析，解釋了CAR-T細(xì)胞療法記錄到目前為止對CLL的最長持續(xù)時間，并顯示CAR-T細(xì)胞在輸注到患者體內(nèi)后至少十年仍可檢測到，這兩名患者的病情持續(xù)緩解。相關(guān)研究結(jié)果于2022年2月2日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells”。

基于T細(xì)胞受體測序數(shù)據(jù)，分析患者1、2體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞克隆進(jìn)化。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-021-04390-6。

研究者表示，這種長期緩解是了不起的，見證患者無癌生活證明了這種有效對抗癌細(xì)胞的‘活體藥物’的巨大效力。目睹我們的患者對這種創(chuàng)新的細(xì)胞療法反應(yīng)良好，我們所有的努力都是值得的。能夠讓他們有更多的時間生活，并與親人一起度過。”CLL是賓夕法尼亞大學(xué)研究和使用CAR-T細(xì)胞的第一種癌癥，也是成人最常見的白血病類型。雖然該疾病的治療已經(jīng)有所改善，但用標(biāo)準(zhǔn)方法仍然無法治愈。最終，患者會對大多數(shù)療法產(chǎn)生抗藥性，許多人仍然死于這種疾病。

25. Nature：重磅！揭示EB病毒導(dǎo)致多發(fā)性硬化癥機制

doi：10.1038/s41586-022-04432-7

多發(fā)性硬化癥是一種影響近100萬美國人的癱瘓性自身免疫疾病?？茖W(xué)家們長期以來一直懷疑---但未能證明---某些病毒感染與多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis， MS）的產(chǎn)生之間存在聯(lián)系。如今，在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院等研究機構(gòu)的研究人員證實作為一種常見的皰疹病毒類型，愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus，也稱EB病毒）通過激發(fā)免疫系統(tǒng)攻擊人體自身的神經(jīng)系統(tǒng)而引發(fā)了多發(fā)性硬化癥。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Clonally Expanded B Cells in Multiple Sclerosis Bind EBV EBNA1 and GlialCAM”。

多發(fā)性硬化癥導(dǎo)致神經(jīng)元脫髓鞘。CD68染色組織顯示病變區(qū)域有多個巨噬細(xì)胞。圖片來自Marvin 101/Wikipedia。

這項研究顯示大約20%至25%的多發(fā)性硬化癥患者的血液中存在與一種來自EB病毒的蛋白（稱為EBNA1）和一種在大腦和脊髓中制造的蛋白（稱為GlialCAM）緊密結(jié)合的抗體，下稱MS抗體。研究者William Robinson博士說，“EB病毒蛋白的一部分模擬了人體自身的蛋白---在這種情況下，指的是在位于神經(jīng)元表面的絕緣髓鞘上發(fā)現(xiàn)的GlialCAM。這意味著，當(dāng)免疫系統(tǒng)攻擊EB病毒以清除該病毒時，它最終也會靶向髓鞘中的GlialCAM。”

髓鞘形成了神經(jīng)細(xì)胞周圍的保護(hù)層，當(dāng)它被損壞時，電脈沖就不能再從一個神經(jīng)元有效地跳到另一個神經(jīng)元，從而導(dǎo)致多發(fā)性硬化癥中的麻木、肌肉無力和嚴(yán)重疲勞。斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)教授Lawrence Steinman博士說，“這是第一次有人相當(dāng)明確地表明病毒是多發(fā)性硬化癥的誘因。這些令人興奮的發(fā)現(xiàn)為多發(fā)性硬化癥的臨床試驗開辟了一些新的方向。”