2022年即將結(jié)束，在過(guò)去的一年里，Cell期刊又有哪些亮點(diǎn)研究值得學(xué)習(xí)呢？小編對(duì)此進(jìn)行了整理，與各位分享。

1.Cell：里程碑進(jìn)展！揭示人類伴侶蛋白TRiC指導(dǎo)微管蛋白折疊機(jī)制

doi:10.1016/j.cell.2022.11.014

人類微管蛋白（tubulin）是作為細(xì)胞支架和運(yùn)輸系統(tǒng)的微管的組成部分。在一項(xiàng)具有里程碑意義的長(zhǎng)達(dá)10年的研究中，來(lái)自美國(guó)能源部SLAC國(guó)家加速器實(shí)驗(yàn)室和斯坦福大學(xué)的研究人員揭示了一種名為TRiC的微小細(xì)胞機(jī)器如何指導(dǎo)微管蛋白的折疊。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年12月8日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Structural visualization of the tubulin folding pathway directed by human chaperonin TRiC/CCT”。

圖片來(lái)自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.11.014。

這些作者用低溫電鏡以近原子分辨率捕捉到了TRiC引導(dǎo)的蛋白折疊過(guò)程中的四個(gè)不同步驟，并通過(guò)生物化學(xué)和生物物理分析證實(shí)了他們所看到的情況。

Frydman說(shuō)，在最基本的層面上，這項(xiàng)研究解決了為什么微管蛋白在沒有TRiC的幫助下不能折疊這一長(zhǎng)期存在的謎團(tuán)：“這確實(shí)在這個(gè)領(lǐng)域引發(fā)變革，最終帶來(lái)了一種理解蛋白在人類細(xì)胞中如何折疊的新方法。”

TRiC腔室的獨(dú)特之處在于，它由八個(gè)不同的亞基組成，形成兩個(gè)堆疊的環(huán)。細(xì)長(zhǎng)的微管蛋白鏈被一個(gè)形狀像水母的輔助分子送入TRiC腔室的開口。然后TRiC腔室的蓋子關(guān)閉，微管蛋白折疊開始。當(dāng)這種折疊完成后，蓋子打開，完成折疊的微管蛋白離開TRiC腔室。

由于沒有TRiC，微管蛋白就不能折疊，因此TRiC似乎不僅僅是被動(dòng)地幫助微管蛋白自發(fā)折疊。但這究竟是如何起作用的呢？這項(xiàng)新的研究回答了這個(gè)問(wèn)題，并證明至少對(duì)于像微管蛋白這樣的蛋白，“自發(fā)折疊”的概念并不適用。相反，TRiC直接協(xié)調(diào)折疊途徑，導(dǎo)致正確形狀的蛋白。

2.Cell：新研究揭示人類健康大腦衰老和認(rèn)知障礙期間存在腦脊液免疫失調(diào)

doi:10.1016/j.cell.2022.11.019

你的三磅重的大腦之所以感覺不重，是因?yàn)樗≡谝粋€(gè)腦脊液（CSF）庫(kù)中，腦脊液在你的大腦和脊髓周圍流動(dòng)。大腦和頭骨之間的這種液體屏障保護(hù)大腦免受頭部撞擊，并為大腦提供營(yíng)養(yǎng)。但是，如果不太為人所知的話，腦脊液還有另一個(gè)關(guān)鍵的功能：它還為大腦提供免疫保護(hù)。然而，這一功能尚未得到充分研究。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)西北大學(xué)費(fèi)恩柏格醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)腦脊液在認(rèn)知障礙（比如阿爾茨海默?。┲械淖饔谩＿@一發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)變性過(guò)程提供了新的線索。相關(guān)研究結(jié)果于2022年12月13日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Cerebrospinal fluid immune dysregulation during healthy brain aging and cognitive impairment”。論文通訊作者為西北大學(xué)費(fèi)恩柏格醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)助理教授David Gate博士。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，人們的腦脊液免疫系統(tǒng)變得失調(diào)。該研究還發(fā)現(xiàn)，在患有認(rèn)知障礙的人（如阿爾茨海默病患者）中，這種腦脊液免疫系統(tǒng)與健康人截然不同。

Gate說(shuō)，“我們?nèi)缃窨梢粤私膺@種大腦免疫系統(tǒng)與健康衰老和神經(jīng)退化的關(guān)系。這種免疫庫(kù)（即腦脊液庫(kù)）可能用于治療大腦炎癥，或用作診斷來(lái)確定癡呆患者的大腦炎癥水平。我們對(duì)健康和患病大腦的這一重要免疫庫(kù)進(jìn)行了全面分析。”他的團(tuán)隊(duì)正在公開分享他們的數(shù)據(jù)，其結(jié)果可以在網(wǎng)上搜索。

3.Cell：新研究發(fā)現(xiàn)人類肺部早期存在144種細(xì)胞類型

doi:10.1016/j.cell.2022.11.005

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自英國(guó)韋爾科姆基金會(huì)桑格研究所、歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室歐洲生物信息學(xué)研究所（EMBL-EBI）和劍橋大學(xué)格登研究所等研究機(jī)構(gòu)的研究人員史無(wú)前例地繪制了發(fā)育中的人類肺部的細(xì)胞圖譜，確定了生命早期的144種細(xì)胞狀態(tài)，并揭示了發(fā)育細(xì)胞和肺癌之間的新聯(lián)系。他們一次一個(gè)細(xì)胞地研究哪些基因在肺部發(fā)育的不同階段被激活。他們通過(guò)結(jié)合空間技術(shù)，精確地確定了細(xì)胞在發(fā)育中肺部的位置，從而構(gòu)建出發(fā)育肺細(xì)胞圖譜（Developmental Lung Cell Atlas），顯示了這種呼吸系統(tǒng)是如何形成的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年12月8日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“A human fetal lung cell atlas uncovers proximal-distal gradients of differentiation and key regulators of epithelial fates”。

圖片來(lái)自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.11.005。

為了構(gòu)建這種發(fā)育肺細(xì)胞圖譜，這些作者將早期細(xì)胞的單細(xì)胞測(cè)序與空間技術(shù)相結(jié)合，構(gòu)建出一種深入的肺部發(fā)育數(shù)據(jù)集。這個(gè)公開的資源描述了哪些細(xì)胞類型存在于發(fā)育中的肺部結(jié)構(gòu)中，以及這些細(xì)胞是如何受到調(diào)節(jié)的。

這些作者確定了144種細(xì)胞類型，如中間細(xì)胞類型和過(guò)渡細(xì)胞類型，包括一種可能與在生命后期出現(xiàn)的人類小細(xì)胞肺癌有關(guān)的細(xì)胞亞型。

他們利用這種細(xì)胞圖譜對(duì)肺細(xì)胞如何發(fā)育進(jìn)行了預(yù)測(cè)，特別是哪些基因是驅(qū)動(dòng)這一過(guò)程的關(guān)鍵角色。他們隨后使用類器官模型來(lái)驗(yàn)證新出現(xiàn)的假設(shè)，證實(shí)該細(xì)胞圖譜可用于準(zhǔn)確預(yù)測(cè)組織發(fā)育所涉及的階段和細(xì)胞。

4. Cell：在數(shù)千種病毒中發(fā)現(xiàn)CRISPR-Cas系統(tǒng)，有望改善細(xì)胞基因組編輯

doi:10.1016/j.cell.2022.10.020

對(duì)病毒基因組的系統(tǒng)性掃描揭示了大量潛在的基于CRISPR的基因組編輯工具。CRISPR-Cas系統(tǒng)在細(xì)菌和古生菌的微生物世界中很常見，它們經(jīng)常幫助它們的宿主細(xì)胞抵御病毒。但是，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員發(fā)現(xiàn)在公開的可感染這些微生物的病毒（稱為噬菌體）的基因組序列中，CRISPR-Cas系統(tǒng)占0.4%。他們認(rèn)為，這些病毒利用CRISPR-Cas彼此競(jìng)爭(zhēng)---而且有可能也是為了操縱宿主的基因活性，使之對(duì)自己有利。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年11月23日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Diverse virus-encoded CRISPR-Cas systems include streamlined genome editors”。

在這項(xiàng)新的研究中，加州大學(xué)伯克利分校的分子生物學(xué)家Jennifer Doudna和微生物學(xué)家Jillian Banfield及其同事們決定在感染細(xì)菌和古生菌的病毒（即噬菌體）中更全面地尋找CRISPR-Cas系統(tǒng)。令他們吃驚的是，他們發(fā)現(xiàn)了大約6000種編碼CRISPR-Cas系統(tǒng)的噬菌體，包括每一種已知類型的CRISPR-Cas系統(tǒng)的代表。Doudna說(shuō)，“有證據(jù)表明，這些CRISPR-Cas系統(tǒng)是對(duì)噬菌體有用的系統(tǒng)。”

這些作者發(fā)現(xiàn)了在通常的CRISPR-Cas結(jié)構(gòu)上存在著廣泛的變異，一些CRISPR-Cas系統(tǒng)缺少組分，另一些CRISPR-Cas則異常緊湊。在法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究中心研究噬菌體生態(tài)學(xué)和進(jìn)化的Anne Chevallereau說(shuō)，“即使噬菌體編碼的CRISPR-Cas系統(tǒng)是罕見的，它們也是高度多樣化和廣泛分布的。大自然充滿了驚喜。”

5. Cell：我國(guó)科學(xué)家揭示吃了受感染食物后嘔吐的神經(jīng)通路

doi:10.1016/j.cell.2022.10.001

吃了被污染的食物后有嘔吐的沖動(dòng)是身體擺脫細(xì)菌毒素的自然防御反應(yīng)。然而，我們的大腦在檢測(cè)到病菌后如何啟動(dòng)這一生物反應(yīng)的過(guò)程仍然難以捉摸。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自中國(guó)北京生命科學(xué)研究所、清華大學(xué)、廣州醫(yī)科大學(xué)、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)、首都醫(yī)科大學(xué)和復(fù)旦大學(xué)的研究人員首次繪制了小鼠從腸道到大腦的防御反應(yīng)的詳細(xì)神經(jīng)通路。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于科學(xué)家們?yōu)榻邮芑煹陌┌Y患者開發(fā)更好的抗惡心藥物。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年11月10日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“The gut-to-brain axis for toxin-induced defensive responses”。

圖片來(lái)自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.10.001。

論文共同通訊作者、北京生命科學(xué)研究所的Peng Cao博士和他的團(tuán)隊(duì)注意到，雖然小鼠不會(huì)嘔吐，但它們會(huì)干嘔---這意味著它們也會(huì)有嘔吐的沖動(dòng)，但不會(huì)吐出來(lái)。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在接受了葡萄球菌腸毒素A（Staphylococcal enterotoxin A, SEA）后，小鼠出現(xiàn)了不正常的張嘴現(xiàn)象，其中SEA是一種由金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的常見細(xì)菌毒素，也會(huì)在人類身上導(dǎo)致食源性疾病。

接受SEA的小鼠張嘴的角度比在對(duì)照組小鼠觀察到的要寬，因?yàn)閷?duì)照組小鼠接受的是鹽水。此外，在張嘴期間，接受SEA處理的小鼠的隔膜肌肉和腹部肌肉同時(shí)收縮，這是在狗嘔吐時(shí)觀察到的模式。在正常呼吸期間，動(dòng)物的隔膜肌肉和腹部肌肉會(huì)交替收縮。

Cao說(shuō)，“干嘔的神經(jīng)機(jī)制與嘔吐的神經(jīng)機(jī)制相似。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，我們成功地建立了一種研究毒素引起的小鼠干嘔的模式，通過(guò)這種模式，我們可以在分子和細(xì)胞水平上研究大腦對(duì)毒素的防御反應(yīng)。”

6. Cell：存在30年的謎團(tuán)終于解決！揭示W(wǎng)NK利用相分離讓遭受應(yīng)激的細(xì)胞恢復(fù)自身體積機(jī)制

doi:10.1016/j.cell.2022.09.042

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)匹茲堡大學(xué)和卡耐基梅隆大學(xué)的研究人員在顯微鏡下拍攝了遭受應(yīng)激的細(xì)胞的迷幻影片，這讓他們踏上了解決一個(gè)謎團(tuán)的旅程：細(xì)胞如何控制自身體積。他們的研究解釋了科學(xué)家們?nèi)绾卫靡稽c(diǎn)偶然發(fā)現(xiàn)將30年前首次提出的這個(gè)謎團(tuán)中的點(diǎn)連接起來(lái)。相關(guān)研究結(jié)果于2022年10月31日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“WNK kinases sense molecular crowding and rescue cell volume via phase separation”。

論文共同第一作者、卡內(nèi)基梅隆大學(xué)博士后研究員Daniel Shiwarski博士和他的妻子、論文共同第一作者Cary Boyd-Shiwarski博士描述如何將一個(gè)偶然的實(shí)驗(yàn)變成一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)時(shí)說(shuō)道，“我們當(dāng)時(shí)正在做與這項(xiàng)研究無(wú)關(guān)的活體熒光成像實(shí)驗(yàn)，當(dāng)我們?cè)诩?xì)胞中加入鹽溶液時(shí)，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)部的物質(zhì)迅速變成了熒光熔巖燈（lava lamp）。

當(dāng)細(xì)胞突然暴露在外部應(yīng)激源下，如高濃度的鹽或糖，它們的體積會(huì)減少。在20世紀(jì)90年代初，科學(xué)家們提出，細(xì)胞通過(guò)某種方式監(jiān)測(cè)它的蛋白濃度或者說(shuō)細(xì)胞內(nèi)的“擁擠程度”來(lái)恢復(fù)它的體積。但是他們不知道細(xì)胞如何感覺到過(guò)度擁擠。然后，在21世紀(jì)初，人們發(fā)現(xiàn)了一類叫做With-No-Lysine激酶（With-No-Lysine kinase, WNK）。多年來(lái)，科學(xué)家們猜測(cè)WNK可逆轉(zhuǎn)細(xì)胞萎縮，但它們?nèi)绾巫龅竭@一點(diǎn)也是一個(gè)謎。

這項(xiàng)新的研究解決了這兩個(gè)難題，揭示了WNK激酶如何激活一種“開關(guān)”，從而讓細(xì)胞體積通過(guò)一種稱為相分離（phase separation）的過(guò)程恢復(fù)平衡。論文通訊作者、匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院腎臟電解質(zhì)科副教授Arohan R. Subramanya博士說(shuō)，“細(xì)胞內(nèi)部含有細(xì)胞質(zhì)，通常人們認(rèn)為細(xì)胞質(zhì)是擴(kuò)散的，在細(xì)胞質(zhì)中多種分子漂浮在一種完美的混合溶液中。但是在我們對(duì)細(xì)胞質(zhì)如何發(fā)揮作用的思考中發(fā)生了這種顯著的改變。它真地就像一種乳劑，含有一堆小的、微小的蛋白團(tuán)和液滴，然后當(dāng)諸如過(guò)度擁擠之類的應(yīng)激發(fā)生時(shí)，它們會(huì)聚集成大的液滴，通過(guò)可以用顯微鏡看到。”

這些液體狀的液滴就是Shiwarski和Boyd-Shiwarski在那個(gè)決定性的日子里看到的“熔巖燈”，當(dāng)時(shí)他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室里向細(xì)胞中添加一種鹽溶液。他們對(duì)WNK1進(jìn)行了熒光標(biāo)記，使它們擴(kuò)散到整個(gè)細(xì)胞質(zhì)上，導(dǎo)致整個(gè)細(xì)胞發(fā)光。當(dāng)加入這種鹽溶液時(shí)，WNK1聚集在一起，形成巨大的霓虹綠色小球，像熔巖燈中的粘液一樣在細(xì)胞中滲出。他們將他們所看到的描述為相分離，也就是當(dāng)WNK1與激活細(xì)胞中的鹽分轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC12的分子一起凝結(jié)成液滴。這一步驟允許細(xì)胞同時(shí)輸入離子和水，使細(xì)胞的體積在幾秒鐘內(nèi)恢復(fù)到原始狀態(tài)。

7. Cell：疼痛并非壞事！腸道中的疼痛神經(jīng)元在腸道炎癥期間促進(jìn)腸道杯狀細(xì)胞釋放更多的保護(hù)性粘液

doi:10.1016/j.cell.2022.09.024

長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為疼痛是進(jìn)化過(guò)程中最可靠的工具之一，它可以檢測(cè)到傷害的存在，并發(fā)出身體出現(xiàn)毛病的信號(hào)---這是一種警報(bào)系統(tǒng)，告訴我們暫停并注意我們自己的身體。但是，但如果疼痛不僅僅是一個(gè)警鐘？如果疼痛本身就是一種保護(hù)呢?

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院、芝加哥大學(xué)和瑞典哥德堡大學(xué)的研究人員指出在小鼠中，情況可能就是這樣。他們發(fā)現(xiàn)小鼠腸道中的疼痛神經(jīng)元---傷害感受神經(jīng)元（nociceptor neuron）---在正常情況下調(diào)節(jié)保護(hù)性粘液的存在，并在炎癥狀態(tài)下刺激腸道細(xì)胞釋放更多粘液。相關(guān)研究結(jié)果于2022年10月14日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Nociceptor neurons direct goblet cells via a CGRP-RAMP1 axis to drive mucus production and gut barrier protection”。

圖片來(lái)自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.09.024。

這項(xiàng)新的研究詳細(xì)說(shuō)明了一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的步驟，顯示疼痛神經(jīng)元與含有粘液的腸道細(xì)胞---稱為杯狀細(xì)胞（goblet cell）---進(jìn)行了直接交談。論文通訊作者、哈佛醫(yī)學(xué)院布拉瓦特尼克研究所免疫生物學(xué)副教授Isaac Chiu說(shuō)，“事實(shí)證明，疼痛可能以更直接的方式保護(hù)我們，而不是用傳統(tǒng)的方式檢測(cè)潛在的傷害并向大腦發(fā)送信號(hào)。我們的研究顯示了腸道中介導(dǎo)疼痛的神經(jīng)元如何與附近的腸道上皮細(xì)胞對(duì)話。這意味著神經(jīng)系統(tǒng)在腸道中的主要作用不僅僅是給我們帶來(lái)不愉快的感覺，它是腸道屏障維護(hù)的關(guān)鍵角色，也是炎癥期間的一種保護(hù)機(jī)制。”

8. Cell：重大進(jìn)展！首次構(gòu)建出首個(gè)泛癌真菌微生物組圖譜

doi:10.1016/j.cell.2022.09.005

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校和以色列魏茨曼科學(xué)研究所等研究機(jī)構(gòu)的研究人員通過(guò)調(diào)查35種癌癥及其相關(guān)真菌，構(gòu)建出首個(gè)泛癌真菌微生物組圖譜（pan-cancer mycobiome atlas）。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年9月29日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Pan-cancer analyses reveal cancer-type-specific fungal ecologies and bacteriome interactions”。

這項(xiàng)新的研究在來(lái)自四個(gè)獨(dú)立隊(duì)列的35種癌癥的17,401份患者組織、血液和血漿樣本中表征癌癥真菌微生物組--與癌癥有關(guān)的真菌。這些作者在許多主要的人類癌癥中發(fā)現(xiàn)真菌DNA和細(xì)胞的豐度很低，群落組成的差異在不同的癌癥類型中有所不同。

論文共同通訊作者、魏茨曼科學(xué)研究所的Ravid Straussman博士說(shuō)，“真菌普遍存在于人類腫瘤中，這一發(fā)現(xiàn)應(yīng)促使我們更好地探索它們的潛在影響，并通過(guò)‘微生物組視角’重新審視我們對(duì)癌癥的幾乎所有認(rèn)識(shí)。”

將真菌群落與相匹配的細(xì)菌組（微生物組的細(xì)菌部分）和免疫組（構(gòu)成免疫系統(tǒng)的基因和蛋白）進(jìn)行比較的分析顯示，它們之間的關(guān)聯(lián)性往往是“寬容的”，而不是競(jìng)爭(zhēng)的。比如，發(fā)現(xiàn)一種真菌物種在50歲以上患者的乳腺癌腫瘤中富集，而另一種真菌物種在肺癌樣本中明顯大量存在。

這些作者說(shuō)，特定的真菌與年齡、腫瘤亞型、吸煙狀態(tài)、對(duì)免疫療法的反應(yīng)和生存措施之間存在著明顯的關(guān)聯(lián)性。這些真菌是簡(jiǎn)單的相關(guān)還是有因果關(guān)系，還有待確定。

9. Cell：新研究成功構(gòu)建出一種由100多種細(xì)菌物種組成的合成腸道微生物組，有望開發(fā)出微生物組療法治療一系列疾病

doi:10.1016/j.cell.2022.08.003

過(guò)去十年的關(guān)鍵研究已表明腸道微生物組，即生活在人類消化系統(tǒng)中的成百上千種細(xì)菌的集合，影響著神經(jīng)發(fā)育、對(duì)癌癥免疫療法的反應(yīng)以及健康的其他方面。但這些群體是復(fù)雜的，如果沒有系統(tǒng)的方法來(lái)研究其成分，與某些疾病有關(guān)的確切細(xì)胞和分子仍然是一個(gè)謎。

圖片來(lái)自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.08.003。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)斯坦福大學(xué)的研究人員建立了最復(fù)雜和明確定義的合成微生物組（synthetic microbiome），構(gòu)建出一種由100多種細(xì)菌物種組成的細(xì)菌群落，并成功將地它們移植到小鼠體內(nèi)。添加、移除和編輯單個(gè)細(xì)菌物種的能力將使科學(xué)家們更好地了解微生物組與健康之間的聯(lián)系，并最終開發(fā)出一流的微生物組療法。相關(guān)研究結(jié)果于2022年9月6日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Design, construction, and in vivo augmentation of a complex gut microbiome”。

論文共同通訊作者、斯坦福大學(xué)的Michael Fischbach設(shè)想，這種從頭開始構(gòu)建微生物組的方法將在未來(lái)使基于微生物組的工程療法成為可能。作為斯坦福大學(xué)微生物組治療計(jì)劃（Microbiome Therapies Initiative, MITI）的負(fù)責(zé)人，他的目標(biāo)是構(gòu)建有朝一日可以移植到人體內(nèi)以治療或預(yù)防多種疾病的工程化細(xì)菌群落。

10. Cell：重大進(jìn)展！發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元存在一種新的突觸---軸突-纖毛突觸

doi:10.1016/j.cell.2022.07.026

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)霍華德-休斯醫(yī)學(xué)研究所珍妮莉亞研究園區(qū)的研究人員在神經(jīng)元表面的初級(jí)纖毛（primary cilia）中發(fā)現(xiàn)了一種新的突觸。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年9月1日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“A serotonergic axon-cilium synapse drives nuclear signaling to alter chromatin accessibility”。

這些作者利用聚焦離子束掃描電子顯微鏡（focused ion beam-scanning electron microscopy, FIB-SEM），對(duì)纖毛進(jìn)行了很好的觀察。這種高功率顯微鏡讓他們看到在神經(jīng)元的軸突和突出于胞體（cell body）外的纖毛之間存在著一種稱為突觸的連接。這些連接的結(jié)構(gòu)特征類似于在已知的突觸中發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)特征，因此他們將這些連接稱為“軸突-纖毛（axon-cilium, 也稱為axo-ciliary ）”突觸。

他們能夠逐步展示神經(jīng)遞質(zhì)血清素（serotonin，也稱為5-羥色胺）是如何從軸突釋放到纖毛上的受體上。這引發(fā)了信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，打開了染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，并允許細(xì)胞核中的基因組發(fā)生變化。Sheu說(shuō)，“功能使靜態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。一旦我們對(duì)結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)有了信心，我們就會(huì)深入研究它的功能特性。”

11. Cell：重大進(jìn)展！揭示抑制SP140表達(dá)有望治療克羅恩病

doi:10.1016/j.cell.2022.06.048

一種稱為斑點(diǎn)蛋白140（Speckled Protein 140, SP140）的染色質(zhì)讀取蛋白中的突變與包括克羅恩?。ㄒ活愌装Y性腸病）在內(nèi)的某些免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)麻省總醫(yī)院（MGH）和哈佛醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員為這種聯(lián)系背后的機(jī)制提供了新的見解，指出了潛在的治療靶標(biāo)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年8月18日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Epigenetic reader SP140 loss of function drives Crohn’s disease due to uncontrolled macrophage topoisomerases”。

SP140的表達(dá)獨(dú)特地局限于免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞包圍并殺死微生物，清除死亡細(xì)胞，并刺激其他免疫細(xì)胞的行動(dòng)。論文通訊作者、MGH免疫學(xué)首席研究員、哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)副教授Kate L. Jeffrey博士和她的同事們進(jìn)行的蛋白分析顯示，SP140抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶（TOP），這些酶在復(fù)制過(guò)程中協(xié)助DNA解鏈。

他們還發(fā)現(xiàn)，在人類和小鼠中，SP140的缺失導(dǎo)致了TOP活性的釋放，最終導(dǎo)致了巨噬細(xì)胞基因表達(dá)出現(xiàn)缺陷和巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的殺傷也出現(xiàn)缺陷，從而造成了腸道的異常。抑制TOP可以拯救具有克羅恩病炎癥特征的小鼠的這些缺陷。目前，克羅恩病仍然無(wú)法通過(guò)手術(shù)或治療性干預(yù)得到治愈。

12. Cell：我國(guó)科學(xué)家揭示光線促進(jìn)哺乳動(dòng)物早期大腦發(fā)育的神經(jīng)機(jī)制

doi:10.1016/j.cell.2022.07.009

感覺輸入，包括來(lái)自環(huán)境的視覺、聽覺和軀體感覺輸入，在嬰兒大腦發(fā)育中起著關(guān)鍵作用。視覺（光線）是哺乳動(dòng)物最重要的感知，已被確定為促進(jìn)大腦多個(gè)區(qū)域的突觸發(fā)生，這是大腦發(fā)育的標(biāo)志之一。然而，調(diào)節(jié)這一現(xiàn)象的神經(jīng)機(jī)制以及對(duì)認(rèn)知和學(xué)習(xí)能力的終生影響仍然是未知的。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院、第三軍醫(yī)大學(xué)、上?？萍即髮W(xué)和合肥海關(guān)技術(shù)中心的研究人員確定了光促進(jìn)哺乳動(dòng)物早期大腦發(fā)育的神經(jīng)機(jī)制和終生影響。相關(guān)研究結(jié)果于2022年8月8日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Melanopsin retinal ganglion cells mediate light-promoted brain development”。論文通訊作者為中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部的薛天（Xue Tian）教授和鮑進(jìn)（Bao Jin）研究員。

視覺感知從視網(wǎng)膜開始。哺乳動(dòng)物的視網(wǎng)膜上有三類主要的感光細(xì)胞：視桿細(xì)胞、視錐細(xì)胞和內(nèi)在光敏性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（intrinsically photosensitive retinal ganglion cell, ipRGC）。與介導(dǎo)視覺圖像編碼的經(jīng)典感光細(xì)胞---視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞---不同，ipRGC通過(guò)基因Opn4編碼的黑視蛋白（melanopsin）被藍(lán)光特異性激活，主要介導(dǎo)非成像視覺（non-imaging visual, NIV）功能，如生物鐘的光誘導(dǎo)作用、瞳孔光線反射和情緒調(diào)節(jié)。在發(fā)育過(guò)程中，ipRGC對(duì)光線的反應(yīng)要比視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞早得多，并在哺乳動(dòng)物中介導(dǎo)最早的光線感知，這表明ipRGC可能在光促進(jìn)大腦發(fā)育方面發(fā)揮了作用。

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者首先發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組幼鼠（Opn4+/+）相比，缺乏ipRGC光敏感性的新生小鼠（Opn4-/-）在多個(gè)感覺皮層和海馬體中的迷你興奮性突觸后電流（mini-excitatory postsynaptic current, mEPSC）頻率和錐體神經(jīng)元樹突棘數(shù)量減少，而這些突觸發(fā)生的缺乏在另一組從出生就在黑暗中飼養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)性小鼠中觀察到。此外，通過(guò)在Opn4-/-新生小鼠的ipRGC中重新表達(dá)黑視蛋白，大腦皮層和海馬體中的突觸發(fā)生明顯增強(qiáng)。這一結(jié)果顯示，通過(guò)ipRGC的光線感知介導(dǎo)了新生小鼠在大腦早期發(fā)育中的光促進(jìn)的大腦突觸發(fā)生。

通過(guò)質(zhì)譜分析，這些作者進(jìn)一步確定了神經(jīng)肽催產(chǎn)素（oxytocin）是ipRGC介導(dǎo)的光促進(jìn)皮層和海馬體中突觸發(fā)生的信號(hào)分子。他們證實(shí)了ipRGC投射到視上核（supraoptic nucleus, SON），并顯示視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞與幼鼠中的視上核和室旁核（paraventricular nucleus, PVN）的催產(chǎn)素能神經(jīng)元（即表達(dá)催產(chǎn)素的神經(jīng)元）相連接。在ipRGC介導(dǎo)的光線感知的作用下，這種投射導(dǎo)致視上核和室旁核中的催產(chǎn)素能神經(jīng)元激活，增加了腦脊液中催產(chǎn)素的濃度，從而促進(jìn)了突觸發(fā)生。

13. Cell：重大突破！首次不使用精子和卵子構(gòu)建出合成胚胎

doi:10.1016/j.cell.2022.07.028

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自以色列魏茨曼科學(xué)研究所和布魯斯-拉帕波特醫(yī)學(xué)院的研究人員首次在不使用精子、卵子或受精的情況下構(gòu)建出“合成胚胎（synthetic embryo）”，但使用這種技術(shù)培育用于移植的人體器官的前景仍然很遙遠(yuǎn)。具體而言，他們找到了一種方法，讓小鼠干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中自我組裝成胚胎狀結(jié)構(gòu)。這一突破被譽(yù)為向前邁進(jìn)了一大步，盡管一些專家說(shuō)，所構(gòu)建出的合成胚胎可能不能完全被視為胚胎，并警告說(shuō)要考慮未來(lái)的倫理問(wèn)題。相關(guān)研究結(jié)果于2022年8月1日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Post-Gastrulation Synthetic Embryos Generated Ex Utero from Mouse Naïve ESCs”。

圖片來(lái)自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.07.028。

這些作者首先收集來(lái)自小鼠皮膚的細(xì)胞，然后讓它們返回到干細(xì)胞狀態(tài)。所產(chǎn)生的干細(xì)胞被放置在他們?cè)O(shè)計(jì)的一種不斷移動(dòng)以模擬母體子宮的特殊孵化器中。然而，這些干細(xì)胞中的絕大數(shù)未能形成任何東西。不過(guò)，在總共10000個(gè)干細(xì)胞中，有50個(gè)細(xì)胞（占0.5%）將自我收集成球體，然后形成胚胎狀結(jié)構(gòu)，即合成胚胎。他們補(bǔ)充說(shuō)，8天后---大約是20天小鼠妊娠期的三分之一---出現(xiàn)了大腦和心臟跳動(dòng)的早期跡象。這些合成胚胎被描述為與正常小鼠胚胎有95%的相似度。

14. Cell：浙大科學(xué)家揭示昆蟲通過(guò)基因水平轉(zhuǎn)移借用微生物的1000多個(gè)基因，促進(jìn)它們存活

doi:10.1016/j.cell.2022.06.014

數(shù)億年前，微生物和植物可能通過(guò)基因水平轉(zhuǎn)移（horizontal gene transfer, HGT）將基因傳遞給昆蟲，從而使昆蟲獲得了進(jìn)化優(yōu)勢(shì)。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自中國(guó)浙江大學(xué)和美國(guó)范德堡大學(xué)的研究人員指出，包括蝴蝶和飛蛾在內(nèi)的218種昆蟲的1400多個(gè)基因源自細(xì)菌、病毒、真菌和植物。這項(xiàng)新研究認(rèn)為，這些基因可能對(duì)昆蟲的進(jìn)化至關(guān)重要，使它們?cè)诮慌湫袨?、營(yíng)養(yǎng)、生長(zhǎng)和適應(yīng)環(huán)境變化方面發(fā)展出有益的特性。

相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于2022年7月18日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“HGT is widespread in insects and contributes to male courtship in lepidopterans”。論文通訊作者為浙江大學(xué)的Jianhua Huang、Xing-Xing Shen和范德堡大學(xué)的Antonis Rokas。論文第一作者為浙江大學(xué)的Yang Li、Zhiguo Liu和Chao Liu。

15. Cell：重大進(jìn)展！揭示TMEM175和V-ATP酶攜手調(diào)節(jié)溶酶體酸度以及TMEM175發(fā)生突變時(shí)為何增加帕金森病風(fēng)險(xiǎn)

doi:10.1016/j.cell.2022.05.021

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自密歇根大學(xué)的研究人員指出在大約五分之一的帕金森病病例中，要把溶酶體中的一種小的、功能失常的蛋白作為風(fēng)險(xiǎn)因素。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年6月23日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Parkinson’s disease-risk protein TMEM175 is a proton-activated proton channel in lysosomes”。

溶酶體是細(xì)胞的垃圾收集器。這些細(xì)胞器負(fù)責(zé)分解細(xì)胞中的“垃圾”---錯(cuò)誤折疊的蛋白、磨損的細(xì)胞器。細(xì)胞在一種稱為自噬的過(guò)程中收集這些垃圾。自噬密切依賴于溶酶體的功能，當(dāng)溶酶體發(fā)生故障，這一過(guò)程被破壞，導(dǎo)致細(xì)胞碎片堆積，就會(huì)發(fā)生各種疾病。其中許多是退行性疾病，如阿爾茨海默病、杜興氏肌肉營(yíng)養(yǎng)不良癥和泰勒-薩克斯病（Tay-Sachs disease）。

圖片來(lái)自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.05.021。

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者發(fā)現(xiàn)了一種名為TMEM175的突變蛋白如何在大約20%的帕金森病病例中充當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)因素。在帕金森病中，控制運(yùn)動(dòng)的大腦區(qū)域中的神經(jīng)細(xì)胞開始失效和死亡。據(jù)美國(guó)國(guó)家老齡化研究所的說(shuō)法，科學(xué)家們認(rèn)為帕金森病是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。

這些作者發(fā)現(xiàn)，如果發(fā)生突變，TMEM175不能正確地調(diào)節(jié)溶酶體內(nèi)環(huán)境的酸度。如果該環(huán)境的酸度不正確，溶酶體內(nèi)的酶就會(huì)停止有效工作，這種細(xì)胞器就不能正確發(fā)揮其作用。

16. Cell：揭示胸腺上皮細(xì)胞通過(guò)模擬身體各種組織的身份讓未成熟的T細(xì)胞學(xué)會(huì)區(qū)分?jǐn)澄?/strong>

doi:10.1016/j.cell.2022.05.018

人類的免疫系統(tǒng)是一個(gè)幾乎完美的防御機(jī)制。它保護(hù)身體免受致病細(xì)菌、病毒和其他病原體的侵害。它能檢測(cè)到新生的腫瘤并將其消滅。它清理受傷或感染部位的細(xì)胞碎片。為了履行這些功能，免疫系統(tǒng)首先必須區(qū)分自我和非自我---一種非凡的選擇能力，使它能夠檢測(cè)和破壞有害物，同時(shí)保護(hù)人體自身組織。如果免疫系統(tǒng)不能做出這種區(qū)分，它就會(huì)錯(cuò)誤地對(duì)身體發(fā)起攻擊，造成自身免疫性疾病?？茖W(xué)家們知道這種選擇能力的一般原理已經(jīng)有一段時(shí)間了，但免疫細(xì)胞究竟是如何學(xué)習(xí)區(qū)分?jǐn)澄业?，卻一直不太了解。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院、日本慶應(yīng)義塾大學(xué)和和歌山醫(yī)科大學(xué)的研究人員確定了一個(gè)新的機(jī)制，解釋了身體最強(qiáng)大的免疫部隊(duì)---T細(xì)胞---是如何區(qū)分自我和非自我的。這項(xiàng)新的研究主要主要在小鼠身上進(jìn)行。相關(guān)研究結(jié)果于2022年6月16日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Thymic epithelial cells co-opt lineage-defining transcription factors to eliminate autoreactive T cells”。

這項(xiàng)新的研究顯示作為產(chǎn)生和訓(xùn)練T細(xì)胞（一類免疫細(xì)胞）的器官，胸腺通過(guò)讓新生的免疫細(xì)胞接觸胸腺上皮細(xì)胞制造的蛋白，模擬整個(gè)身體的各種組織來(lái)教育它們。具體而言，該研究表明，通過(guò)呈現(xiàn)不同的身份，這些專門的胸腺上皮細(xì)胞為成熟的T細(xì)胞預(yù)演了它們一旦離開胸腺將會(huì)遇到的自我蛋白。

17. Cell：揭示抑制PAAN核酸酶可預(yù)防帕金森病中的神經(jīng)退化

doi:10.1016/j.cell.2022.04.020

在一項(xiàng)新的針對(duì)小鼠的研究中，來(lái)自約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)部的研究人員發(fā)現(xiàn)一種化合物可以阻止與帕金森病中腦細(xì)胞死亡有關(guān)的通路中的最后事件。他們說(shuō)，這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能推動(dòng)一種藥物的開發(fā)，這種藥物可以安全在人體中使同一通路短路，并防止帕金森病、中風(fēng)和其他神經(jīng)退行性疾病特有的破壞性影響。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年5月26日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“PAAN/MIF nuclease inhibition prevents neurodegeneration in Parkinson’s disease”。

帕金森病的特點(diǎn)是錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白（alpha synuclein）在負(fù)責(zé)產(chǎn)生一種叫做多巴胺的神經(jīng)遞質(zhì)的腦細(xì)胞中堆積起來(lái)。隨著更多錯(cuò)誤折疊的蛋白聚集在一起，它們通過(guò)Dawson和其他約翰霍普金斯大學(xué)研究人員確定的所謂“程序化”細(xì)胞死亡過(guò)程殺死腦細(xì)胞。這一過(guò)程被稱為PARP-1依賴性細(xì)胞死亡（parthanatos），可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)、情緒調(diào)節(jié)和思維方面的障礙。

Dawson領(lǐng)導(dǎo)的先前研究已表明一種稱為parthanatos相關(guān)凋亡誘導(dǎo)因子核酸酶（parthanatos associated apoptosis-inducing factor nuclease, PAAN）的蛋白對(duì)受α-突觸核蛋白聚集物影響的腦細(xì)胞進(jìn)行最后打擊，破壞細(xì)胞的DNA。除了帕金森病之外，PAAN蛋白還與中風(fēng)中的細(xì)胞死亡有關(guān)。然而，PAAN在大腦中有多種功能，包括在免疫系統(tǒng)中的活性，這些活性需要維持以保持大腦的健康。

利用對(duì)PAAN分子結(jié)構(gòu)的了解，這些作者在約翰霍普金斯大學(xué)藥物文庫(kù)中篩選了數(shù)千種已知的化學(xué)物，以尋找那些能特異性阻止PAAN分解DNA分子的化學(xué)物。他們通過(guò)在這些化學(xué)品存在的情況下將一系列的DNA鏈暴露于PAAN中來(lái)完成這一工作。如果加入一種化學(xué)物后DNA保持完整，那么他們就認(rèn)為它有可能阻止PAAN對(duì)DNA的破壞。他們?cè)谶@些測(cè)試中發(fā)現(xiàn)了一種能阻斷PAAN而不影響其他重要PAAN活性的化學(xué)物，并將它命名為PAANIB-1（PAAN inhibitor 1，即PAAN抑制劑1）。

18. Cell：更為緊湊的靶向RNA的基因編輯工具Cas7-11S問(wèn)世，有望基于此開發(fā)出新型RNA基因療法

doi:10.1016/j.cell.2022.05.003

去年，來(lái)自麻省理工學(xué)院麥戈文腦科研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了III-E型CRISPR-Cas效應(yīng)蛋白Cas7-11并表征了它的特征，它是第一種能夠?qū)NA鏈進(jìn)行精確、有指導(dǎo)性的切割而在此過(guò)程中不傷害細(xì)胞的CRISPR 酶（Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03886-5）。如今，在一項(xiàng)新的研究中，他們與東京大學(xué)的合作者合作，發(fā)現(xiàn)Cas7-11可以縮小到一個(gè)更緊湊的版本，使其成為編輯活細(xì)胞內(nèi)RNA的一種更可行的選擇。他們描述了這種新的、緊湊的Cas7-11，同時(shí)還對(duì)原始的Cas7-11進(jìn)行了詳細(xì)的結(jié)構(gòu)分析。

相關(guān)研究結(jié)果于2022年5月27日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Structure and engineering of the type III-E CRISPR-Cas7-11 effector complex”。論文通訊作者為麥戈文腦科研究所研究員Omar Abudayyeh、麥戈文腦科研究所研究員Jonathan Gootenberg和東京大學(xué)研究員Hiroshi Nishimasu。論文第一作者為麥戈文腦科研究所前博士后Nathan Zhou和東京大學(xué)的Kazuki Kato。

Abudayyeh說(shuō)，“當(dāng)我們觀察這種結(jié)構(gòu)時(shí)，很明顯有一些不需要的部分，我們實(shí)際上可以去除這些部分。這使得這種酶足夠小，以至于可以將它裝入在單一的病毒載體中進(jìn)行治療應(yīng)用。”

這些作者認(rèn)為Cas7-11的新三維結(jié)構(gòu)是一種豐富的資源，可以回答有關(guān)這種酶的基本生物學(xué)問(wèn)題，并揭示未來(lái)調(diào)整它的功能的其他方法。

19. Cell：揭示非編碼7S RNA調(diào)節(jié)人類線粒體中基因表達(dá)機(jī)制

doi:10.1016/j.cell.2022.05.006

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自瑞典哥德堡大學(xué)、卡羅林斯卡學(xué)院和德國(guó)科隆大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)一種非編碼RNA分子調(diào)節(jié)著人類細(xì)胞中的線粒體基因表達(dá)。相關(guān)研究結(jié)果于2022年6月2日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Non-coding 7S RNA inhibits transcription via mitochondrial RNA polymerase dimerization”。論文通訊作者為哥德堡大學(xué)教授Maria Falkenberg和卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的B. Martin Hällberg。論文第一作者為哥德堡大學(xué)的Xuefeng Zhu和Xie Xie以及卡羅林斯卡學(xué)院的Hrishikesh Das。

圖片來(lái)自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.05.006。

人類線粒體7S RNA屬于哺乳動(dòng)物正常發(fā)育所必需的一個(gè)較大的非編碼RNA分子家族。以前人們知道，線粒體7S RNA的水平根據(jù)真核細(xì)胞的代謝需要而變化，但這些變化的分子基礎(chǔ)和功能影響尚不清楚。在這項(xiàng)新的研究中，這些作者開發(fā)出研究7S RNA對(duì)純化的蛋白和細(xì)胞中線粒體基因活動(dòng)的影響的方法。

這些作者發(fā)現(xiàn)7S RNA具有調(diào)節(jié)功能，因?yàn)樗隗w外和培養(yǎng)的人類細(xì)胞中控制線粒體的轉(zhuǎn)錄水平。通過(guò)使用低溫電鏡（cryo-EM）技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)線粒體RNA聚合酶POLRMT通過(guò)與7S RNA相互作用發(fā)生二聚化。由此產(chǎn)生的POLRMT二聚體界面封存了啟動(dòng)子識(shí)別和線粒體DNA解鏈所需的結(jié)構(gòu)域，從而阻止了線粒體DNA轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)。他們提出，非編碼7S RNA分子是調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物細(xì)胞線粒體轉(zhuǎn)錄的負(fù)反饋回路的一個(gè)組成部分。

20. Cell：重磅！下一代癌癥免疫療法即將問(wèn)世！開發(fā)出遠(yuǎn)程控制的CAR-T細(xì)胞，有望更安全更有效地治療實(shí)體瘤

doi:10.1016/j.cell.2022.03.041

在一項(xiàng)新的針對(duì)小鼠的研究中，來(lái)自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)一種利用患者自身的經(jīng)過(guò)基因修飾的免疫細(xì)胞來(lái)攻擊癌細(xì)胞的癌癥治療方法，當(dāng)可以通過(guò)口服藥物進(jìn)行開啟和關(guān)閉時(shí)，會(huì)更安全和更有效。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年5月12日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Enhanced safety and efficacy of protease-regulated CAR-T cell receptors”。

這種稱為CAR-T細(xì)胞療法的癌癥治療方法對(duì)某些類型的血癌有明顯的效果。但是，由于一些患者對(duì)這些經(jīng)過(guò)基因改造的T細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）出現(xiàn)了威脅生命的免疫反應(yīng)，CAR-T療法通常只在其他治療方法被嘗試過(guò)后才使用。它在實(shí)體瘤患者中也不太成功，如腦癌和骨癌患者?？茖W(xué)家們認(rèn)為，這是因?yàn)槿菀装l(fā)出過(guò)度信號(hào)的CAR-T細(xì)胞在能夠消除實(shí)腫瘤之前就已經(jīng)經(jīng)歷功能衰竭。此外，與血癌不同的是，很難在實(shí)體瘤上確定只在癌細(xì)胞表面上而不是在正常組織中發(fā)現(xiàn)的分子靶標(biāo)。

這些作者設(shè)計(jì)出一種經(jīng)過(guò)基因修飾的CAR-T細(xì)胞療法---稱為SNIP CAR-T，它可用一種已經(jīng)被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于人體的抗肝炎口服藥物激活。如果沒有這種藥物，SNIP CAR-T細(xì)胞就沒有活性。

在CAR-T細(xì)胞被輸注回患者體內(nèi)后，用藥物控制它們的活性的能力為那些可能對(duì)經(jīng)過(guò)基因改造的T細(xì)胞反應(yīng)不佳的患者提供了一種安全機(jī)制。這些作者發(fā)現(xiàn)還發(fā)現(xiàn)，這些經(jīng)過(guò)基因修飾后的CAR-T細(xì)胞在治療實(shí)驗(yàn)室小鼠的實(shí)體瘤方面明顯更有效---可能是因?yàn)楫?dāng)這種日常藥物在小鼠體內(nèi)代謝時(shí)，CAR-T細(xì)胞經(jīng)歷了短暫、反復(fù)的休息期。

論文通訊作者、斯坦福大學(xué)兒科教授Crystal Mackall博士說(shuō)，“我們構(gòu)建出一種‘遠(yuǎn)程控制’的CAR-T細(xì)胞療法，可針對(duì)每名患者進(jìn)行調(diào)整。這些經(jīng)過(guò)基因修飾的CAR-T細(xì)胞不僅更安全，而且比原來(lái)的CAR-T細(xì)胞更有效力，用途更廣。這是一種相當(dāng)復(fù)雜的系統(tǒng)。”

21. Cell：重大進(jìn)展！新型線粒體堿基編輯器成功開發(fā)！線粒體基因組編輯的新時(shí)代來(lái)臨

doi:10.1016/j.cell.2022.03.039

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自韓國(guó)基礎(chǔ)科學(xué)研究所（IBS）基因組工程中心的研究人員開發(fā)出一種新的基因編輯平臺(tái)，稱為轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物相關(guān)脫氫酶（transcription activator-like effector-linked deaminase, TALED）。TALED是能夠在線粒體中進(jìn)行A→G堿基轉(zhuǎn)換的堿基編輯器。這一發(fā)現(xiàn)是幾十年來(lái)治療人類遺傳疾病的一個(gè)高潮，而且TALED可以被認(rèn)為是基因編輯技術(shù)中最后一塊缺失的拼圖。相關(guān)研究結(jié)果于2022年4月25日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Targeted A-to-G base editing in human mitochondrial DNA with programmable deaminases”。

圖片來(lái)自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.039。

這些作者通過(guò)將三個(gè)不同的組件融合在一起構(gòu)建出TALED。第一個(gè)組件是轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物（TALE），它能夠靶向DNA序列。第二個(gè)組件是TadA8e，它是一種促進(jìn)A→G轉(zhuǎn)換的腺嘌呤脫氨酶。第三個(gè)組件是DddAtox，它是一種胞嘧啶脫氨酶，使DNA更容易被TadA8e訪問(wèn)。

TALED的一個(gè)有趣的方面是TadA8e有能力在擁有雙鏈DNA（dsDNA）的線粒體中進(jìn)行A→G編輯。這是一個(gè)神秘的現(xiàn)象，因?yàn)門adA8e是一種已知只對(duì)單鏈DNA（ssDNA）具有特異性的蛋白。Kim說(shuō)，“以前沒有人想到用TadA8e在線粒體中進(jìn)行堿基編輯，因?yàn)樗鼞?yīng)當(dāng)只對(duì)單鏈DNA具有特異性。正是這種跳出框框的思維方式，真正幫助我們發(fā)明了TALED。”

22.Cell：重磅！下一代更智能的細(xì)胞療法出爐！表達(dá)模塊化SNIPR受體的CAR-T細(xì)胞可高效殺死實(shí)體瘤，同時(shí)減少毒副作用

doi:10.1016/j.cell.2022.03.023

基于工程化免疫細(xì)胞（即經(jīng)過(guò)基因改造的免疫細(xì)胞）的療法最近成為治療癌癥的一種有希望的方法。與傳統(tǒng)藥物相比，工程化免疫細(xì)胞在檢測(cè)和消除癌細(xì)胞的能力方面更加精確和精密。然而，盡管前景廣闊，基于細(xì)胞的療法仍然面臨重要的限制，包括毒性和它們可能攻擊健康細(xì)胞的可能性。此外，科學(xué)家們并沒有很好地掌握如何對(duì)現(xiàn)有的治療性細(xì)胞（therapeutic cell）進(jìn)行基因修飾，以擴(kuò)它們的應(yīng)用范圍或更好地控制它們的活性。

為了克服這些限制，格拉德斯通研究所和加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在一項(xiàng)新的研究中對(duì)用于設(shè)計(jì)治療性細(xì)胞的分子構(gòu)件進(jìn)行了系統(tǒng)分析。他們的研究為設(shè)計(jì)具有更高特異性和安全性的治療性細(xì)胞，以及最終定制基于細(xì)胞的治療方法制定了全面的規(guī)則手冊(cè)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年4月14日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Modular design of synthetic receptors for programmed gene regulation in cell therapies”。

這些作者構(gòu)建出一個(gè)他們稱之為SNIPR（synthetic intramembrane proteolysis receptor，合成膜內(nèi)蛋白分解受體）的受體的目錄，這些受體足夠小，可以在人類細(xì)胞中進(jìn)行低成本的工程化。它們也完全由人類受體片段制成，可以檢測(cè)和響應(yīng)少量的靶標(biāo)。此外，SNIPR的活性可以被調(diào)整，以便攜帶它們的細(xì)胞不只是殺死靶細(xì)胞，而且還可以將特定的分子遞送到精確的疾病位置。

這些作者接下來(lái)評(píng)估了這些優(yōu)化的受體在白血病、間皮瘤和卵巢癌的小鼠模型中清除腫瘤的能力。為了減少殺死非靶細(xì)胞的機(jī)會(huì)，他們將經(jīng)設(shè)計(jì)后用于識(shí)別腫瘤表面上的一種分子的SNIPR與經(jīng)基因改后識(shí)別另一種腫瘤分子的CAR受體相結(jié)合。此外，他們使CAR受體的產(chǎn)生依賴于SNIPR受體的激活。這樣，只有攜帶synNotch和CAR受體的作用靶標(biāo)的細(xì)胞才會(huì)被殺死，而只攜帶其中的一種作用靶標(biāo)的細(xì)胞則不會(huì)被殺死。

23. Cell：揭示完整HIV病毒顆粒上的Env蛋白三維結(jié)構(gòu)，可揭示Gag晶格的結(jié)構(gòu)變異和定位

doi:10.1016/j.cell.2022.01.013

在一項(xiàng)新的研究中，利用在結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域開發(fā)的強(qiáng)大工具和技術(shù)，來(lái)自美國(guó)華盛頓大學(xué)和斯克里普斯研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了有關(guān)人類免疫缺陷病毒（HIV）的新細(xì)節(jié)。這些發(fā)現(xiàn)使人們關(guān)注這種病毒表面上下的基本結(jié)構(gòu)，可能有助于設(shè)計(jì)和開發(fā)預(yù)防艾滋?。ˋIDS）的疫苗。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年2月17日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Cryo-ET of Env on intact HIV virions reveals structural variation and positioning on the Gag lattice”。

圖片來(lái)自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.01.013。

這些詳細(xì)的發(fā)現(xiàn)包括在整個(gè)HIV病毒的背景下，這種病毒的包膜“刺突”蛋白（Env蛋白，在這種病毒與宿主細(xì)胞結(jié)合時(shí)使用）的結(jié)構(gòu)和位置的三維視圖。通常情況下，科學(xué)家們會(huì)觀察從這種病毒中分離出來(lái)的蛋白顆粒，或者表達(dá)為工程蛋白或純化蛋白。在另一項(xiàng)關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)中，這些作者對(duì)聚糖屏障（glycan shield）有了新的認(rèn)識(shí)---病毒蛋白表面上存在的可以將HIV隱藏在身體免疫系統(tǒng)之外的糖鏈。

24. Cell：我國(guó)科學(xué)家領(lǐng)銜發(fā)現(xiàn)人類指紋花紋竟與肢體發(fā)育基因相關(guān)聯(lián)

doi:10.1016/j.cell.2021.12.008

在迄今為止最全面的分析中，來(lái)自中國(guó)科學(xué)院、復(fù)旦大學(xué)和蘇格蘭愛丁堡大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)指紋的形狀---無(wú)論它們是圓形、波浪狀還是彎曲狀---都受到負(fù)責(zé)肢體發(fā)育的基因的影響。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于科學(xué)家們更好地理解人類的基因和表型特征之間的關(guān)聯(lián)性。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年1月5日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Limb development genes underlie variation in human fingerprint patterns”。論文通訊作者為中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所研究員汪思佳（Sijia Wang）、復(fù)旦大學(xué)的金力（Li Jin）院士和愛丁堡大學(xué)的Denis J. Headon教授。

汪博士說(shuō)，“人們可能想知道為什么我們的團(tuán)隊(duì)在研究指紋。我們開始這項(xiàng)研究純粹是出于好奇心，但后來(lái)發(fā)現(xiàn)指紋花紋（fingerprint pattern）與肢體生長(zhǎng)的基因有關(guān)，而這些基因?qū)μ喊l(fā)育至關(guān)重要。這提供了另一個(gè)典型的多效性（pleiotropy）例子，即多種表型相互關(guān)聯(lián)，并受相同基因的影響。”

這些作者掃描了不同種族的23000多人的DNA，發(fā)現(xiàn)基因組上至少有43個(gè)區(qū)域與指紋花紋有關(guān)。其中一個(gè)最具影響力的區(qū)域似乎調(diào)節(jié)一個(gè)名為EVI1的基因的表達(dá)，該基因因它在胚胎肢體發(fā)育中的作用而聞名。

25. Cell：重大進(jìn)展！作為一類新的藥物，反饋干擾劑有望治療病毒感染甚至癌癥

doi:10.1016/j.cell.2022.04.022

皰疹病毒家族中的病毒是全世界出生缺陷、失明和器官移植失敗的主要原因。抗病毒藥物可以對(duì)抗這些病毒，但是患者往往對(duì)這類藥物產(chǎn)生抗藥性，從而使得它們失去效力。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，格拉斯通研究所的Leor Weinberger博士和Sonali Chaturvedi博士及其研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一類新的稱為反饋干擾劑（feedback disruptors）的藥物，它們有可能成為阻止抗藥性產(chǎn)生的藥物（resistance-proof drug，即防抗藥性藥物）。相關(guān)研究結(jié)果于2022年5月12日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Disrupting autorepression circuitry generates 'open-loop lethality' to yield escape-resistant antiviral agents”。

圖片來(lái)自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.022。

一些對(duì)病毒生長(zhǎng)至關(guān)重要的病毒蛋白在高濃度下會(huì)對(duì)宿主細(xì)胞產(chǎn)生毒性。因此，這些蛋白在水平過(guò)高時(shí)關(guān)閉它們自己的表達(dá)，以防止它們所依賴的宿主細(xì)胞死亡---這種系統(tǒng)被稱為負(fù)反饋回路（negative feedback loop）。正如這項(xiàng)新的研究所報(bào)道的那樣，反饋干擾劑靶向并破壞了這些遺傳反饋回路，使受感染的宿主細(xì)胞自我毀滅，并阻止感染的發(fā)生。