時至歲末，轉(zhuǎn)眼間2022年已經(jīng)接近尾聲，迎接我們的將是嶄新的2023年，在即將過去的2022年里，科學家們在人工智能改善人類健康研究領(lǐng)域取得了多項重磅級研究成果，本文中，小編就對本年度科學家們在該研究領(lǐng)域取得的相關(guān)研究成果進行整理，分享給大家！

【1】PNAS：科學家將微流體技術(shù)與人工智能技術(shù)結(jié)合來改善人類癌癥免疫療法

Zheng Ao，Hongwei Cai，Zhuhao Wu，et al. Microfluidics guided by deep learning for cancer immunotherapy screening，Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI：10.1073/pnas.2214569119

免疫細胞浸潤和細胞毒性在機體炎癥和免疫療法過程中扮演著關(guān)鍵的角色，然而，當前的癌癥免疫療法篩查手段忽略了T細胞能穿透腫瘤基質(zhì)的能力，從而就大大限制了開發(fā)治療實體瘤的有效療法。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上題為“Microfluidics guided by deep learning for cancer immunotherapy screening”的研究報告中，來自印第安納大學等機構(gòu)的科學家們通過研究將一種“芯片實驗室”（lab-on-a-chip）技術(shù)與人工智能技術(shù)相結(jié)合來改善癌癥免疫療法。研究人員所開發(fā)的這種原型平臺或許有助于自動的藥物篩選和實時3D成像，并能進行免疫細胞和癌細胞之間相互作用的分析。

科學家將微流體技術(shù)與人工智能技術(shù)結(jié)合來改善人類癌癥免疫療法。

圖片來源：Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI:10.1073/pnas.2214569119

研究者Guo說道，我們能利用所開發(fā)的平臺來觀察不同的療法是如何影響對靶向癌細胞的殺滅效率的，甚至是腫瘤浸潤等，其是非常獨特的。這種平臺能利用微流體技術(shù)（所謂的芯片實驗室技術(shù)）結(jié)合稱之為深度學習的人工智能技術(shù)，微流體技術(shù)是在微觀渠道進行流體操控的技術(shù)，其基本上是將不同的實驗室功能擴展到一個微芯片上；深度學習是一種基于生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為靈感的計算系統(tǒng)的一種機器學習手段，將這兩種技術(shù)結(jié)合在一起能促進平臺快速且自動識別潛在的癌癥免疫療法藥物，并檢測其在細胞水平上是如何發(fā)揮作用的。

據(jù)研究者介紹，實體瘤能表現(xiàn)出絕大多數(shù)人類癌癥的特征，然而當前的癌癥免疫療法篩查手段忽略了T細胞穿透實體瘤組織的能力。研究者Ming Dao說道，癌癥免疫療法在治療人類癌癥上確實取得了巨大成功，但人類在征服癌癥上依然面臨著艱巨的挑戰(zhàn)；對于大部分實體瘤而言，研究人員很難開發(fā)出一種有效的療法來浸潤并殺滅疾病細胞，因此他們旨在開發(fā)一種新型的腫瘤免疫療法篩選平臺，來動態(tài)追蹤T細胞的腫瘤滲透和腫瘤細胞的殺傷效應(yīng)，并能以一種高通量和自動化的方式來掃描多種潛在的藥物。

【2】Nat Biomed Eng：中國科學家開發(fā)出基于人工智能技術(shù)的抗體研究模型

Zhang， J.， Du， Y.， Zhou， P. et al. Predicting unseen antibodies’ neutralizability via adaptive graph neural networks. Nat Mach Intell 4，964–976 (2022). doi：10.1038/s42256-022-00553-w

在人類與病毒性病原體的博弈中，發(fā)現(xiàn)強有力的中和抗體（neutralizing antibody，nab）應(yīng)用于治療是重要“武器”之一。在天然抗體或人工設(shè)計抗體中，作用機制和中和能力的研究過程，往往需要耗費大量的實驗來檢測和探究，同時也是“人與病毒”賽跑中的關(guān)鍵限速環(huán)節(jié)。如何快速、精準預測未知抗體的中和能力及其作用靶點，在傳統(tǒng)的抗體藥物研發(fā)領(lǐng)域中仍需進一步突破的關(guān)鍵科學問題。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Machine Intelligence上題為“Predicting unseen antibodies' neutralizability via adaptive graph neural networks”的研究報告中，來自復旦大學基礎(chǔ)醫(yī)學院等機構(gòu)的科學家們通過研究首次提出了一個深度“抗體-抗原”交互算法模型（a deep Ab-Ag interaction algorithm，簡稱DeepAAI）。DeepAAI有別于經(jīng)典的序列比對的方法，而是通過深度學習的方法“動態(tài)適應(yīng)性地”學習未知抗體與已知抗體的關(guān)系（Adaptive Relation Graph），從而避免了AI算法對于未知抗體冷啟動的問題，達到有效地預測未知抗體的中和能力。此外，DeepAAI還具有較好的解釋性，能為抗原抗體的結(jié)合位點提供線索；分析同一病毒不同變種和亞變種之間的相似關(guān)系，為某病毒出現(xiàn)的新亞種推薦可能的中和抗體。

DeepAAI另一個特點是它基于序列數(shù)據(jù)。雖然真實的三級結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)能提高AI算法的預測準確性，但是現(xiàn)實世界（real-world）中大量抗體的三級結(jié)構(gòu)是未知的。DeepAAI放棄了先根據(jù)序列預測結(jié)構(gòu)，再隨后根據(jù)預測出的結(jié)構(gòu)再預測抗原抗體相互作用的這種串聯(lián)AI算法的模式，而是直接基于序列提取足夠的有效特征用于預測相互作用。這就避免了“在第1步中的誤差在第2步中被累積和指數(shù)級放大”的風險。同時，現(xiàn)實世界中大量存在的序列數(shù)據(jù)也可以增強AI算法的實用性。

【3】Nat Biomed Eng：能自我學習的人工智能技術(shù)或能利用病理學圖像來尋找類似的患者病例 從而幫助診斷人類罕見疾病

Chen， C.，Lu，M.Y.，Williamson，D.F.K. et al. Fast and scalable search of whole-slide images via self-supervised deep learning. Nat Biomed Eng (2022). doi：10.1038/s41551-022-00929-8

罕見疾病通常難以診斷，而預防針對罕見病患者的最佳療法對于臨床醫(yī)生而言也是一項巨大挑戰(zhàn)。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Biomedical Engineering上題為“Fast and scalable search of whole-slide images via self-supervised deep learning”的研究報告中，來自美國布萊根婦女醫(yī)院等機構(gòu)的科學家們通過研究開發(fā)了一種深度學習算法，其或能通過自學方式來學習用于在大型病理學圖像庫中尋找類似病例的特征。

這種名為SISH（用于組織學的自我監(jiān)督圖像搜索Self-Supervised Image search for Histology）的工具就好像一種進行病理圖像分析的搜索引擎，其擁有多種潛在的應(yīng)用，包括識別罕見疾病并幫助臨床醫(yī)生確定哪些病人可能會對類似的療法產(chǎn)生反應(yīng)。研究者Faisal Mahmood說道，本文研究結(jié)果表明，我們的系統(tǒng)能幫助診斷罕見疾病并在不需要注釋的前提下尋找具有類似形態(tài)模式的病例，也并不需要用于監(jiān)督訓練的大規(guī)模數(shù)據(jù)庫；這種系統(tǒng)或有望改善病理學的訓練、疾病亞型劃分、腫瘤的鑒定儀及罕見形態(tài)學的鑒定等。

現(xiàn)代的電子數(shù)據(jù)庫能存儲大量的數(shù)字記錄和參考圖像，尤其是在病理學中通過整張幻燈片圖像，然而每個單獨的整張圖像的千兆像素的大小儀及大型數(shù)據(jù)庫中不斷增加的圖像數(shù)量意味著，對圖像的搜索和檢索是可能緩慢且非常復雜的，因此，其可擴展性仍然是有效使用的一個相關(guān)的障礙。為了解決這個問題，研究人員就開發(fā)了SISH，并讓其自我學習相關(guān)特征，無論數(shù)據(jù)庫的大小，其都能以恒定的速度找到病例學中具有類似特征的病例。

【4】三篇Science：人工智能或能比以前更準確和更快速地用來構(gòu)建蛋白分子

1. Jue Wang et al. Scaffolding protein functional sites using deep learning. Science， 2022， doi：10.1126/science.abn2100.

2. J. Dauparas et al. Robust deep learning based protein sequence design using ProteinMPNN. Science， 2022， doi：10.1126/science.add2187.

3. B.I.M.Wicky et al. Hallucinating symmetric protein assemblies. Science， 2022， doi：10.1126/science.add1964.

最近，包括AlphaFold和RoseTTAFold在內(nèi)的強大的機器學習算法經(jīng)訓練后可以完全根據(jù)氨基酸序列預測天然蛋白的詳細形狀。機器學習是一種人工智能，它允許計算機從數(shù)據(jù)中學習，而無需明確編程。機器學習可用于對人類難以理解的復雜科學問題進行建模。為了超越自然界中發(fā)現(xiàn)的蛋白，Baker團隊成員將蛋白設(shè)計的挑戰(zhàn)分解為三個部分，并針對每個部分使用新的軟件解決方案。

首先，必須生成一種新的蛋白形狀。在第一篇論文中，Baker團隊指出人工智能可以通過兩種方式生成新的蛋白形狀。第一種方法被稱為幻化(hallucination)，類似于DALL-E或其他根據(jù)簡單的提示產(chǎn)生輸出的生成型人工智能工具。第二種方法被稱為“圖像修復（inpainting）”，類似于現(xiàn)代搜索欄中的自動完成功能。相關(guān)研究結(jié)果“Scaffolding protein functional sites using deep learning”發(fā)表在Science期刊上。

其次，為了加速這一過程，Baker團隊設(shè)計了一種新的算法來生成氨基酸序列。在第二篇論文中，他們描述了這種稱為ProteinMPNN的軟件工具，它的運行時間約為一秒。這比以前最好的軟件快200多倍。其結(jié)果優(yōu)于之前的工具，而且該軟件不需要專家定制就能運行。相關(guān)研究結(jié)果“Robust deep learning–based protein sequence design using ProteinMPNN”發(fā)表在Science期刊上。

第三，Baker團隊使用Alphabet旗下DeepMind公司開發(fā)的工具AlphaFold，獨立評估他們得出的氨基酸序列是否有可能折疊成預定的形狀。Dauparas解釋說，“預測蛋白結(jié)構(gòu)的軟件是解決方案的一部分，但它自己不能提出任何新的東西。”Baker補充說，“ProteinMPNN對于蛋白設(shè)計來說，就像AlphaFold對于蛋白結(jié)構(gòu)預測一樣。”在第三篇論文中，Baker團隊證實組合使用新的機器學習工具能夠可靠地生成在實驗室中發(fā)揮作用的新蛋白。相關(guān)研究結(jié)果“Hallucinating symmetric protein assemblies”發(fā)表在Science期刊上。

【5】Age & Ageing：科學家開發(fā)出能降低常見藥物副作用的的新型人工智能工具

Agostina Secchi， Hulkar Mamayusupova， Saber Sami， et al. A novel Artificial Intelligence-based tool to assess anticholinergic burden： a survey，Age and Ageing (2022). DOI：10.1093/ageing/afac196

許多藥物都具有抗膽堿活性，使用這些藥物或與包括認知影響等多種嚴重的不良反應(yīng)有關(guān)。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Age and Ageing上題為“A novel Artificial Intelligence-based tool to assess anticholinergic burden： a survey”的研究報告中，來自英國?？巳卮髮W等機構(gòu)的科學家們通過研究評估了一種新型工具，其能幫助計算哪種藥物最有可能會對機體和大腦產(chǎn)生不良的抗膽堿影響，很多處方藥和非處方藥都可能會產(chǎn)生這些并發(fā)癥，這些藥物通常會通過阻斷名為乙酰膽堿對的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)來影響大腦的功能，包括一些膀胱藥物、抗抑郁藥物、胃病藥物和帕金森疾病藥物在內(nèi)的多種藥物都具有一定程度的抗膽堿能效應(yīng)，而這些藥物通常會被老年人所攝入。

科學家開發(fā)出能降低常見藥物副作用的的新型人工智能工具。

圖片來源：Age and Ageing (2022). DOI:10.1093/ageing/afac196

抗膽堿能的副作用包括意識混亂、視力模糊、頭暈、跌倒和大腦功能下降，抗膽堿能效應(yīng)也會增加跌倒的風險，并可能會與患者的死亡率增加有關(guān)；長期使用這些藥物或許與個體患癡呆癥風險增加直接相關(guān)。如今，研究人員所開發(fā)的這種新型工具能利用人工智能技術(shù)來幫助計算這些藥物所產(chǎn)生的有害效應(yīng)，這種新型的線上工具名為國際抗膽堿認知負擔工具（IACT，International Anticholinergic Cognitive Burden Tool）使用自然語言處理（一種人工智能方法學）和化學結(jié)構(gòu)分析來識別具有抗膽堿能效應(yīng)的藥物。

這種工具是首個結(jié)合機器學習技術(shù)的工具，其旨在開發(fā)一種可在門戶網(wǎng)站上自動更新的工具，評估抗膽堿能負擔的方法是基于對報告的不良事件進行評分，并與考慮開具處方的藥物的化學結(jié)構(gòu)緊密結(jié)合，從而就形成了一種要比以往任何系統(tǒng)都更為準確和最新的評分系統(tǒng)；最終，經(jīng)過進一步的研究和對現(xiàn)實世界病人數(shù)據(jù)的建模，所開發(fā)的工具或能幫助支持減少普通藥物風險的處方開具。

【6】Matter：研究人員開發(fā)一種支持人工智能的新型光纖傳感器裝置可以幫助監(jiān)測腦損傷

Yuqian Zhang，Yubing Hu，Qiao Liu， et al. Multiplexed optical fiber sensors for dynamic brain monitoring， Matter (2022). DOI：10.1016/j.matt.2022.07.024

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Matter上題為“Multiplexed optical fiber sensors for dynamic brain monitoring”的研究報告中，來自倫敦帝國理工學院等機構(gòu)的科學家們通過研究開發(fā)出了一種新型人工智能光纖傳感器裝置，其或能同時測量創(chuàng)傷性腦損傷的關(guān)鍵生物標志物。

動物腦組織測試的“有希望”結(jié)果表明，它可以幫助臨床醫(yī)生比目前更好地監(jiān)測疾病進展和患者對治療的反應(yīng)，這表明未來在人類中進行診斷試驗的潛力很大。頭部受到嚴重打擊的人，例如在道路交通事故中，可能會遭受腦外傷（TBI）——這是世界范圍內(nèi)導致死亡和殘疾的主要原因，可能導致記憶、注意力和解決問題的長期困難。

治療期間需要持續(xù)監(jiān)測TBI。因此，在神經(jīng)危重癥護理環(huán)境中使用顱內(nèi)探頭來監(jiān)測損傷進展的關(guān)鍵指標，稱為生物標志物，如大腦中的壓力和氧氣。其中一些探針一次只能測量一種生物標志物。其他人可以監(jiān)測多種生物標志物，但需要將幾根管子插入大腦，這有可能導致進一步的組織損傷或感染。

帝國研究院的研究人員現(xiàn)在開發(fā)了一種患者監(jiān)測系統(tǒng)，用于監(jiān)測創(chuàng)傷性腦損傷后的多種生物標志物。該設(shè)備將同時監(jiān)測四種生物標志物的能力與機器學習算法相結(jié)合，機器學習算法使用以前的數(shù)據(jù)基于獲得的數(shù)據(jù)實時預測生物標志物濃度。如果經(jīng)過優(yōu)化并證明可用于人體，該設(shè)備可以幫助醫(yī)院更有效地監(jiān)測TBI。

【7】 Nat Med：利用人工智能通過讀取人們的呼吸模式就能檢測出帕金森病

Yang， Y.，Yuan， Y.，Zhang，G. et al. Artificial intelligence-enabled detection and assessment of Parkinson’s disease using nocturnal breathing signals. Nat Med 28， 2207–2215 (2022). doi：10.1038/s41591-022-01932-x

帕金森病是出了名的難以診斷，因為它主要依賴于運動癥狀的出現(xiàn)，如震顫、僵硬和遲鈍，但這些癥狀往往在發(fā)病幾年后出現(xiàn)。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Medicine上題為“Artificial intelligence-enabled detection and assessment of Parkinson’s disease using nocturnal breathing signals”的研究報告中，來自美國麻省理工學院等機構(gòu)的科學家們通過研究開發(fā)出一種人工智能模型，其僅僅通過讀取一個人的呼吸模式就能檢測出帕金森病。

這種工具是一種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，是一系列模擬人腦工作方式的關(guān)聯(lián)算法，能夠從一個人的夜間呼吸---睡眠時的呼吸模式--來評估這個人是否患有帕金森病。這種由麻省理工學院博士生Yuzhe Yang和博士后Yuan Yuan訓練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)還能夠辨別人們所患的帕金森病的嚴重程度，并跟蹤其疾病的進展。多年來，科學家們已經(jīng)研究了使用腦脊液和神經(jīng)影像學檢測帕金森病的潛力，但這類方法具有侵入性，成本高，并且需要進入專門的醫(yī)療中心，因此不適合進行頻繁的可以提供早期診斷或持續(xù)跟蹤疾病進展的測試。

這些作者證實對帕金森病的人工智能評估可以每天晚上在家里趁人睡著時進行，而且不需要接觸他們的身體。為此，他們開發(fā)了一種外觀像家用Wi-Fi路由器的設(shè)備，但該設(shè)備不提供互聯(lián)網(wǎng)接入，而是發(fā)射無線電信號，分析這些信號在周圍環(huán)境中的反射，并在不接觸身體的情況下提取受試者的呼吸模式。然后，呼吸信號被提供被這種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以被動的方式評估帕金森病，而且患者和護理人員不需要做任何工作。

研究者Katabi表示，早在1817年，在James Parkinson的研究中就注意到了帕金森病與呼吸之間的關(guān)系。這促使我們考慮從一個人的呼吸中檢測這種疾病的潛力，而不用觀察運動。一些醫(yī)學研究已表明，呼吸系統(tǒng)癥狀在運動癥狀之前幾年就已表現(xiàn)出來，這意味著呼吸特性在帕金森病診斷之前可能是有前景的風險評估。作為世界上增長最快的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，帕金森病是繼阿爾茨海默病之后第二大最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。僅在美國，它就困擾著100多萬人，每年的經(jīng)濟負擔達519億美元。這些作者開發(fā)的設(shè)備在7687人身上進行了測試，包括757名帕金森病患者。

【8】Science：對人工智能進行訓練，構(gòu)建有潛力用作藥物和疫苗的蛋白

JUE WANG，SIDNEY LISANZA，DAVID JUERGENS，et al. Scaffolding protein functional sites using deep learning. Science，2022，doi：10.1126/science.abn2100.

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Science上題為“Scaffolding protein functional sites using deep learning”的研究報告中，來自美國華盛頓大學醫(yī)學院等機構(gòu)的科學家們通過研究開發(fā)出了一種新型的人工智能軟件，并利用它構(gòu)建出可能作為疫苗、癌癥治療、甚至是將碳污染物從空氣中分離出來的工具的蛋白。

研究者David Baker表示，我們在自然界發(fā)現(xiàn)的蛋白是神奇的分子，但設(shè)計的蛋白可以做得更多。在這項新的研究中，我們發(fā)現(xiàn)機器學習可以用來設(shè)計具有一系列功能的蛋白。幾十年來，科學家們一直使用計算機來嘗試設(shè)計蛋白。一些蛋白，如抗體和合成結(jié)合蛋白，已被改進為藥物來對抗COVID-19。其他蛋白，如酶，有助于工業(yè)生產(chǎn)。但是一個蛋白分子往往包含數(shù)千個鍵合原子；即使有專門的科學軟件，它們也很難研究和設(shè)計。

受到機器學習算法如何從提示中生成故事甚至圖像的啟發(fā)，這些作者著手構(gòu)建類似的軟件來設(shè)計新蛋白。研究者指出，這個想法是一樣的：神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以經(jīng)訓練后觀察數(shù)據(jù)中的模式。一旦經(jīng)過訓練，你可以給它一個提示，看看它是否能產(chǎn)生一個優(yōu)雅的解決方案。結(jié)果往往是引人注目的，甚至是不錯的。”這些作者使用來自蛋白數(shù)據(jù)庫（Protein Data Bank）的信息訓練了多個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，該數(shù)據(jù)庫是一個公共資源庫，包含了來自所有生命王國的數(shù)十萬種蛋白結(jié)構(gòu)。所產(chǎn)生的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)甚至讓構(gòu)建它們的科學家們感到驚訝。

這些作者開發(fā)出兩種方法來設(shè)計具有新功能的蛋白。第一種稱為“幻化（hallucination）”的方法類似于DALL-E或其他生成型人工智能工具，根據(jù)簡單的提示產(chǎn)生新的輸出。第二種稱為“圖像修復（inpainting）”的方法類似于現(xiàn)代搜索欄和電子郵件客戶端中的自動完成功能。

【9】Nat Commun：利用人工智能成功預測癌癥患者對免疫療法的反應(yīng)

JungHo Kong，Doyeon Ha，Juhun Lee， et al. Network-based machine learning approach to predict immunotherapy response in cancer patients. Nature Communications， 2022， doi：10.1038/s41467-022-31535-6.

作為一種新的癌癥治療方法，免疫療法激活人體的免疫系統(tǒng)來對抗癌細胞，而不使用化療或放療。它比傳統(tǒng)的抗癌藥物有更少的副作用，因為它只利用人體的免疫系統(tǒng)攻擊癌細胞。此外，由于它利用了免疫系統(tǒng)的記憶和適應(yīng)性，從它的治療效果中受益的患者會有持續(xù)的抗癌效果。

近期開發(fā)的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor， ICI）已經(jīng)極大地改善了癌癥患者的生存率。然而，癌癥免疫療法的問題是，只有大約30%的癌癥患者從它的治療效果中獲益，而且目前的診斷技術(shù)不能準確預測患者對這種治療的反應(yīng)。在這種背景下，近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Communications上題為“Network-based machine learning approach to predict immunotherapy response in cancer patients”的研究報告中，來自韓國浦項科技大學和延世大學等機構(gòu)的研究人員通過使用基于網(wǎng)絡(luò)的機器學習，提高了預測患者對免疫檢查點抑制劑作出反應(yīng)的準確性。

一種基于網(wǎng)絡(luò)的機器學習(ML)方法來識別免疫療法相關(guān)的生物標志物。

圖片來源：Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-31535-6。

這些作者通過分析700多名三種不同癌癥（黑色素瘤、胃癌和膀胱癌）患者的臨床結(jié)果以及患者癌癥組織的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了新的基于網(wǎng)絡(luò)的生物標志物。通過利用基于網(wǎng)絡(luò)的生物標志物，他們成功開發(fā)出可以預測抗癌治療反應(yīng)的人工智能方法。他們進一步證實這種基于新發(fā)現(xiàn)的生物標志物的治療反應(yīng)預測優(yōu)于基于常規(guī)抗癌治療生物標志物（包括免疫治療靶標和腫瘤微環(huán)境標志物）的預測。

【10】STTT：揭示人工智能在癌癥靶點識別和藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用

Yujie You，Xin Lai，Yi Pan，et al. Artificial intelligence in cancer target identification and drug discovery. Signal Transduct Target Ther. 2022 May 10；7(1)：156. doi： 10.1038/s41392-022-00994-0.

靶向藥物治療作為腫瘤治療的前沿之一，具有療效高、副作用少、患者耐藥低等優(yōu)點。然而，現(xiàn)有的靶向治療有幾個缺點，例如少數(shù)可用藥的靶點，對患者人群的覆蓋不有效，以及缺乏對患者耐藥性的替代反應(yīng)。因此，尋找新的治療靶點并評價其可藥性成為當前靶向藥物治療的腫瘤研究熱點。由于疾病的復雜性，我們很難全面了解癌癥的發(fā)病機制，目前大多數(shù)靶向藥物都是基于實驗驗證的假說開發(fā)的，該假說可以解釋癌癥發(fā)生的可能機制，但忽略了疾病的其他事實。因此，這些療法可能會對正常組織產(chǎn)生不良影響，甚至會給患者帶來嚴重的副作用。

近日，來自四川大學的研究者們在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上發(fā)表了題為“Artificial intelligence in cancer target identification and drug discovery”的綜述性文章，該研究揭示了人工智能模型為我們提供了一個定量框架，以研究網(wǎng)絡(luò)特征與癌癥之間的關(guān)系，從而識別潛在的抗癌靶點，并發(fā)現(xiàn)新的候選藥物。

人工智能是從生物網(wǎng)絡(luò)中識別新的抗癌靶點和發(fā)現(xiàn)新藥物的先進方法，因為這些網(wǎng)絡(luò)可以有效地保存和量化癌癥等人類疾病相關(guān)細胞系統(tǒng)組件之間的相互作用。在這里，研究者回顧和討論如何使用人工智能方法來識別新的抗癌靶點和發(fā)現(xiàn)藥物。首先，研究者描述了用于抗癌新靶點研究的人工智能生物分析的范圍。其次，回顧和討論了常用的基于網(wǎng)絡(luò)和基于機器學習的人工智能算法的基本原理和理論。最后，研究者展示了人工智能方法在癌癥目標識別和藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用。

【11】Nature：利用人工智能確定了癌癥中的21種拷貝數(shù)標記

Steele，C.D.，Abbasi，A.，Islam，S.M.A. et al. Signatures of copy number alterations in human cancer. Nature 606， 984–991 (2022). doi：10.1038/s41586-022-04738-6

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Signatures of copy number alterations in human cancer”的研究報告中，來自英國癌癥研究學院等機構(gòu)的科學家們通過研究利用人工智能（AI）研究并分類了癌癥起始和生長時基因組中DNA變化的大小和規(guī)模。

利用人工智能，這些作者確定了21種常見的缺陷，這些缺陷發(fā)生在癌癥起始和生長時的DNA結(jié)構(gòu)、順序和拷貝數(shù)上。一類稱為拷貝數(shù)標記（copy number signature）的常見缺陷可能幫助指導醫(yī)生進行反映腫瘤特征的治療。當你觀看美國流媒體播放平臺Netflix時，會產(chǎn)生關(guān)于你觀看的電影和電視劇類型的數(shù)據(jù)，你觀看它們的頻率，以及你是否給它們一個“大拇指”或“小拇指”。Netflix使用一種算法來分析這些大量的數(shù)據(jù)，在你觀看的內(nèi)容中找到模式，然后在你滾動瀏覽Netflix時推薦新的電影和電視劇。

文章中，研究人員構(gòu)建出一種類似的算法，可以篩選出成千上萬行的基因組數(shù)據(jù)，挑出染色體如何組裝和排列的共同模式。然后，該算法可以對出現(xiàn)的模式進行分類，并幫助科學家們確定癌癥中可能出現(xiàn)的缺陷類型。利用該算法，這些作者在9873名患有33種不同類型癌癥的患者的完全測序的基因組中尋找模式。該算法確定了腫瘤中染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量的21種常見缺陷，并將它們歸類為不同的拷貝數(shù)標記。

【12】Science：利用基于人工智能的結(jié)構(gòu)預測分析人類核孔復合體

SHYAMAL MOSALAGANTI，AGNIESZKA OBARSKA-KOSINSKA，MARC SIGGEL，et al. AI-based structure prediction empowers integrative structural analysis of human nuclear pores. Science， 2022， doi：10.1126/science.abm9506.

真核生物的細胞核保護著基因組，被核包膜的兩層膜所包圍。核孔復合體（Nuclear pore complex， NPC）穿過核包膜以促進核質(zhì)運輸。人類NPC的分子量為120兆道爾頓（MDa），是最大的蛋白復合體之一。它共有約1000個蛋白，由一組約30個不同的核孔蛋白（nucleoporin， NUP）組成，每個NUP存在許多個拷貝。它們可以粗略地分為兩類：支架型NUP和天然無序NUP。支架型NUP含有折疊的結(jié)構(gòu)域，并在一個中心通道周圍形成一個圓柱形的支架結(jié)構(gòu)。天然無序NUP排列在這種支架結(jié)構(gòu)上并延伸到這個中央通道，在那里它們與貨物復合物相互作用。NPC的結(jié)構(gòu)是高度動態(tài)的。它通過構(gòu)象呼吸（conformational breathing）對核包膜張力的變化做出反應(yīng)，表現(xiàn)為擴張和收縮運動。闡明原子分辨率下的支架結(jié)構(gòu)對于更精確地了解NPC的功能和動態(tài)非常重要，但這對結(jié)構(gòu)生物學家來說是一個巨大的挑戰(zhàn)。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Science上題為“AI-based structure prediction empowers integrative structural analysis of human nuclear pores”的研究報告中，來自德國馬克斯-普朗克生物物理研究所等機構(gòu)的科學家們通過研究使用基于人工智能（AI）的預測，生成了大量的人類NUP及其亞復合物的結(jié)構(gòu)模型。所產(chǎn)生的模型涵蓋了迄今為止在結(jié)構(gòu)上尚未表征的多種結(jié)構(gòu)域和界面。與以前的和未發(fā)表的X射線和低溫電鏡結(jié)構(gòu)進行比對，顯示出前所未有的準確性。

70-MDa人核孔復合體支架結(jié)構(gòu)模型

圖片來源：Science, 2022, doi:10.1126/science.abm9506。

這些作者獲得了人類NPC的收縮和擴張構(gòu)象狀態(tài)的高分辨率低溫電子斷層圖。利用綜合建模，他們將單個NUP的結(jié)構(gòu)模型整合到低溫電子斷層圖中。他們明確地納入了幾種起連接作用的NUP，并追蹤它們在NPC支架上的軌跡。他們非常詳細地闡明了膜相關(guān)NPC和跨膜NUP如何分布在內(nèi)外核膜的融合拓撲結(jié)構(gòu)中。由此產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)模型將人類NPC支架的結(jié)構(gòu)覆蓋率提高了約兩倍。他們對照早期和新的實驗數(shù)據(jù)廣泛地驗證了他們的模型。他們的模型的完整性使他們能夠在一種明確的膜環(huán)境和溶劑中對NPC支架進行微秒級的粗粒度分子動力學模擬。這些模擬顯示NPC支架在沒有膜張力的情況下，可以防止原本穩(wěn)定的雙膜融合孔收縮到較小的直徑。

【13】Nat Commun：利用人工智能技術(shù)和機器人系統(tǒng)結(jié)合來識別隱藏的帕金森疾病特征

Lauren Schiff，Bianca Migliori，Ye Chen， et al. Integrating deep learning and unbiased automated high-content screening to identify complex disease signatures in human fibroblasts， Nature Communications， DOI：10.1038/s41467-022-28423-4

諸如帕金森疾病等疾病的藥物發(fā)現(xiàn)往往由于缺乏可篩選的細胞表型而受到阻礙；近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Communications上題為“Integrating deep learning and unbiased automated high-content screening to identify complex disease signatures in human fibroblasts”的研究報告中，來自美國的科學家們通過研究開發(fā)了一種能幫助發(fā)現(xiàn)疾病細胞特征的新平臺，其或能將研究患者細胞的機器人系統(tǒng)與進行成像分析的人工智能方法相結(jié)合，利用這種自動化的細胞培養(yǎng)平臺，研究人員通過創(chuàng)建并分析來自91名患者和健康對照個體的超過100萬個皮膚細胞圖像，成功識別出了帕金森疾病的新型細胞標志。

研究者Susan L. Solomon表示，傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)或許并不奏效，尤其是在研究諸如帕金森疾病等復雜疾病上，這種名為NYSCF的機器人技術(shù)或能幫助我們從大規(guī)模的患者群體中產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)，同時還能幫助發(fā)現(xiàn)新的疾病特征，并作為發(fā)現(xiàn)真正有效藥物的全新基礎(chǔ)；這或許是利用人工智能技術(shù)在疾病研究方面的一種理想的展示，本文研究中，研究人員利用NYSCF龐大的患者細胞庫和最先進的機器人系統(tǒng)對來自91名帕金森疾病患者和健康對照個體的數(shù)百萬個細胞圖像進行分析，隨后研究者利用微陣列來從皮膚穿孔活組織樣本中分離并擴大稱之為成纖維細胞的皮膚細胞，并利用細胞繪圖的技術(shù)來標記這些細胞的不同部分，從而創(chuàng)建出了成千上萬張高含量的光學顯微鏡圖像，研究者所得到的的圖像被送入了一種無偏見、人工智能所驅(qū)動的成像分析管線中，從而就能幫助他們識別出針對患者細胞特異性的圖像特征，其還能被從來與健康對照個體進行有效區(qū)分。

研究者Samuel J. Yang說道，這些人工智能方法或能幫助確定患者機體的細胞有哪些共同點，而這些共同點或許是無法被觀察到，同樣重要的是，這些算法是無偏見的，其并不依賴于任何關(guān)于帕金森疾病的知識或先入為主的觀念，因此研究人員就能發(fā)現(xiàn)全新的疾病特征。最近，基于特定疾病靶點和被認為是疾病驅(qū)動因素的通路而發(fā)現(xiàn)的臨床試驗的失敗率較高，這或許凸顯出了對帕金森疾病新特征研究的需求，而使用無偏見的方法來發(fā)現(xiàn)這些疾病特征（尤其是在患者群體中）對于診斷和藥物發(fā)現(xiàn)非常有價值，甚至還能揭示患者之間新的區(qū)別。

【14】Nat Med：科學家有望利用人工智能技術(shù)來準確診斷人類的前列腺癌

Bulten， W.，Kartasalo， K.，Chen，PH.C. et al. Artificial intelligence for diagnosis and Gleason grading of prostate cancer： the PANDA challenge. Nat Med (2022). doi：10.1038/s41591-021-01620-2

如今人工智能（AI）技術(shù)已經(jīng)顯示出了在活檢中診斷前列腺癌的前景，然而，其結(jié)果僅限于個別研究，缺乏多國環(huán)境的驗證；而且競爭已經(jīng)被證明是醫(yī)學成像創(chuàng)新研究領(lǐng)域的加速器，但其影響常常因缺乏可重復性和獨立驗證而受到了一定的阻礙。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Medicine上題為“Artificial intelligence for diagnosis and Gleason grading of prostate cancer： the PANDA challenge”的研究報告中，來自拉德堡德大學醫(yī)學中心等機構(gòu)的科學家們通過研究共同完成了一項關(guān)于用于診斷和對前列腺癌進行評級的人工智能技術(shù)的全面國際驗證，研究人員發(fā)現(xiàn)，AI系統(tǒng)或能與病理學家一樣，識別并對來自不同國家的組織樣本中的前列腺癌進行識別和分級，因此AI系統(tǒng)或許有望作為一種輔助工具引入到前列腺癌的診斷和治療過程中去。

國際認證是通過一種名為PANDA的比賽來進行的，該比賽歷時3個月，其能挑戰(zhàn)1000多名AI專家所開發(fā)的用于對前列腺癌準確分級的系統(tǒng)。研究者Kimmo Kartasalo博士說道，比賽開始僅10天，研究人員就開發(fā)出了與普通病理學家相匹配的算法，而組織PANDA比賽或能揭示競賽如何能夠加速快速的創(chuàng)新過程，從而在AI的幫助下解決醫(yī)療保健中的具體問題。

當前前列腺癌診斷的一個問題在于，即使是針對相同的組織樣本，不同的病理學家也會得出不同的結(jié)論，這意味著療法決策是基于不確定的信息而制定的；研究者認為，利用AI技術(shù)或許在提高重現(xiàn)性方面有著非常大的潛力，也就是說，無論哪個病理學家進行評估，都能提高組織樣本評估的一致性，從而就會導致更為準確的療法選擇。研究人員在早期研究中發(fā)現(xiàn)，AI系統(tǒng)能指示是否組織樣本中包含癌癥，同時還能評估活檢組織中腫瘤組織的數(shù)量，并對前列腺癌的嚴重程度進行分級，AI系統(tǒng)能與國際病理學家相媲美。然而，在醫(yī)療領(lǐng)域中實時AI技術(shù)的主要挑戰(zhàn)在于，AI系統(tǒng)通常對用于訓練系統(tǒng)的數(shù)據(jù)不同的數(shù)據(jù)高度敏感，因此在應(yīng)用于其它醫(yī)院和其它國家時可能就不會產(chǎn)生可靠和穩(wěn)健的結(jié)果。

【15】Cell：利用人工智能為未來的冠狀病毒變體做準備

Joseph M. Taft，Cédric R. Weber，Beichen Gao， et al. Deep Mutational Learning Predicts ACE2 Binding and Antibody Escape to Combinatorial Mutations in the SARS-CoV-2 Receptor Binding Domain. Cell，2022，doi：10.1016/j.cell.2022.08.024.

SARS-CoV-2正在不斷地變異，每一種新的變體往往讓世界措手不及。以去年11月出現(xiàn)的高度變異的奧密克戎（Omicron）為例，它要求衛(wèi)生當局制定一種快速反應(yīng)策略，盡管最初對一些重要問題沒有答案：接種疫苗的人和以前被感染的人對這種新變體的保護程度如何？抗體療法對這種病毒變體是否仍然有效？近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cell上題為“Deep Mutational Learning Predicts ACE2 Binding and Antibody Escape to Combinatorial Mutations in the SARS-CoV-2 Receptor Binding Domain”的研究報告中，來自瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學院等機構(gòu)的科學家們通過研究開發(fā)出了一種使用人工智能回答此類問題的方法，甚至有可能在新變體出現(xiàn)后立即實時回答。

為了建立他們的方法，Reddy和他的團隊利用實驗室實驗產(chǎn)生了SARS-CoV-2刺突蛋白的一大批變體。他們沒有產(chǎn)生活病毒或利用活病毒開展實驗，相反，他們只產(chǎn)生了SARS-CoV-2刺突蛋白的一部分，因此沒有實驗室泄漏的危險。刺突蛋白與人體細胞表面上的ACE2蛋白相互作用以便這種病毒感染能夠感染人體細胞，而來自疫苗接種、感染或抗體療法的抗體通過阻斷這一機制發(fā)揮作用。SARS-CoV-2變體的許多突變都發(fā)生在這個區(qū)域，這使得這種病毒能夠躲避免疫系統(tǒng)并繼續(xù)傳播。

盡管這些作者分析的一大批變體只包括理論上可能存在的幾十億個變體---這在實驗室環(huán)境中是不可能測試的---中的一小部分，但它確實包含一百萬個這樣的變體。這些變體帶有不同的突變或突變組合。通過對這一百萬個變體的進行高通量實驗和DNA測序，這些作者確定了這些變體如何成功地與ACE2蛋白和現(xiàn)有抗體療法相互作用。這可表明每種潛在變體能夠多好地感染人類細胞，以及它們能夠多好地逃避抗體。這些作者利用這些收集到的數(shù)據(jù)來訓練機器學習模型，該模型能夠識別復雜的模式，而且當只給出一種新變體的DNA序列時，可以準確地預測它是否能與ACE2結(jié)合進行感染并逃避中和抗體的影響。最終的機器學習模型如今可以用來對理論上可能存在的數(shù)百億個變體進行這些預測，這些變體有的具有單一突變，有的具有組合突變，并且遠遠超過了實驗室中測試的一百萬個變體。（Bioon.com）

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