在過(guò)去十年中，晚期非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的診斷測(cè)試、治療和預(yù)后方面取得了重大進(jìn)展。最重要的進(jìn)展之一是確定了定義 NSCLC 子集的特定基因改變。2007 年首次描述了 NSCLC 中的ROS1重排。大約 1%-2% 的 NSCLC 患者存在這種重排，這已成為多種酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 的成功靶點(diǎn)。2016 年，克唑替尼是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療晚期ROS1 NSCLC 的 TKI。從那時(shí)起，恩曲替尼和勞拉替尼成為治療選擇。目前正在開發(fā)具有更好顱內(nèi)活性的更有效的 TKI。下邊我們將重點(diǎn)關(guān)注攜帶ROS1晚期NSCLC患者的用藥管理，深入了解這一NSCLC亞組的新興療法。

01、克唑替尼（crizotinib）

根據(jù)?項(xiàng)臨床前、回顧性和前瞻性研究的結(jié)果，克唑替尼多年來(lái)?直代表 ROS1 陽(yáng)性 NSCLC?線治療的金標(biāo)準(zhǔn)。NCCN指南自 2013 年1月起推薦克唑替尼用于 ROS1 陽(yáng)性 NSCLC，F(xiàn)DA于 2016 年 3 月 11 日批準(zhǔn)克唑替尼用于 ROS1 陽(yáng)性 NSCLC。ROS1 的批準(zhǔn)基于一項(xiàng) I 期單臂研究 (PROFILE 1001)，該研究顯示研究者評(píng)估的客觀緩解率 (ORR) 為 72%（95% 置信區(qū)間 (CI) 58–84），獨(dú)立放射學(xué)審查（IRR ) ORR 為 66% (95% CI 51–79)，IRR 中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間 (DoR) 為 17.6 個(gè)月。2020年CSCO已將克唑替尼作為ROS1陽(yáng)性的晚期NSCLC治療I級(jí)推薦。

OO12-01研究【1】評(píng)估了克唑替尼治療ROS1陽(yáng)性晚期NSCLC東亞患者的療效及安全性，結(jié)果顯示:IRR 的 ORR 為 71.7%（95% CI，63.0% 至 79.3%），其中 17 例完全緩解，74 例部分緩解。IRR 的中位無(wú)進(jìn)展生存期為 15.9 個(gè)月（95% CI，12.9 至 24.0 個(gè)月）。該研究證明了在東亞 ROS1 陽(yáng)性晚期 NSCLC 患者中使用克唑替尼具有臨床意義的獲益和持久反應(yīng)。

一項(xiàng)研究【2】描述了接受克唑替尼治療的 ROS1 陽(yáng)性晚期 NSCLC 患者的真實(shí)世界結(jié)果。與臨床試驗(yàn)相比，接受克唑替尼治療的 ROS1 陽(yáng)性晚期 NSCLC 患者預(yù)后較差。研究發(fā)現(xiàn)中位總生存期為 36.2 個(gè)月，比 PROFILE 1001 短，但與東亞 (OO12-1) 臨床試驗(yàn)相似。與臨床試驗(yàn)中調(diào)查的人群相比，該真實(shí)世界人群年齡較大，吸煙者和 ECOG 體能狀態(tài)較差的患者比例更高。盡管如此，研究結(jié)果支持克唑替尼在 ROS1 陽(yáng)性晚期 NSCLC 患者人群中的臨床獲益。

02、恩曲替尼（entrectinib)

恩曲替尼是?前可?的另?種?服 TKI，可有效治療ROS1 重排的 NSCLC， 由于其具有穿過(guò)?腦屏障的潛?，因此對(duì)腦轉(zhuǎn)移特別有效。8月15日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)了恩曲替尼用于治療ROS1陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。值得注意的是，在2022版CSCO指南制定時(shí)，恩曲替尼尚未在國(guó)內(nèi)獲批上市，因此推薦為一線治療藥物，但僅作為Ⅲ級(jí)推薦。

在針對(duì)恩曲替尼在ROS1融合陽(yáng)性NSCLC中的長(zhǎng)期療效和安全性的綜合分析中【3】顯示：在168名ROS1 TKI初治患者中，中位生存期隨訪時(shí)間為29.1個(gè)月。ORR為68%;中位DoR為20.5個(gè)月。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為15.7個(gè)月，中位OS為47.8個(gè)月。在25例可測(cè)量基線CNS轉(zhuǎn)移患者中，顱內(nèi)ORR為80%（95%CI：59.3-93.2），中位顱內(nèi)DoR為12.9個(gè)月，中位顱內(nèi)PFS為8.8個(gè)月。在既往克唑替尼治療僅中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的18例患者中，2例達(dá)到部分緩解（11%），4例病情穩(wěn)定（22%）。在該隊(duì)列的 7 名可測(cè)量 CNS 疾病患者中，顱內(nèi) ORR 為 14%（1 例部分緩解）。

在最近2022年 IASLC 世界肺癌大會(huì)上【4】證明了恩曲替尼在ROS1融合陽(yáng)性包括CNS轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的有效性和安全性。結(jié)果顯示172例接受恩曲替尼治療的ROS1融合陽(yáng)性NSCLC患者的客觀緩解率 (ORR) 為 67.4%，60 名基線 CNS 轉(zhuǎn)移患者的客觀緩解率 (ORR) 為 63.3%，而 112 名無(wú)基線腦部疾病患者的客觀緩解率 (ORR) 為 69.6%。在67例接受恩曲替尼一線治療的患者中 ORR 為 68.7%，中位 PFS 和 OS 分別為 17.7 和 47.7 個(gè)月。

03、塞瑞替尼(Ceritinib)

之前JCO就報(bào)道過(guò)塞瑞替尼針對(duì)ROS1重排的非小細(xì)胞肺癌患者的臨床研究，研究共納入32例晚期NSCLC患者，除2例患者外，所有患者均未接受過(guò)克唑替尼治療。這些患者接受塞瑞替尼750mg/次，1次/日的治療。

客觀緩解率為62%（95% CI, 45%~ 77%），其中1例完全緩解，19例部分緩解；緩解持續(xù)時(shí)間為21.0個(gè)月（95% CI, 17~ 25個(gè)月）；疾病控制率為81%（95% CI, 65%~ 91%）。所有患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.3個(gè)月（95% CI, 0~ 22個(gè)月），未接受過(guò)克唑替尼治療患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為19.3個(gè)月（95% CI, 1~ 37個(gè)月）。中位總生存期為24個(gè)月（95% CI, 5~ 43個(gè)月）。

04、勞拉替尼(lorlatinib) 

勞拉替尼是一種有效的腦滲透劑第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）靶向 ALK 和 ROS1，對(duì)大多數(shù)已知耐藥性具有臨床前活性 ALK 和 ROS1 的突變。

2019年10月，《柳葉刀》雜志公布了勞拉替尼治療ROS1陽(yáng)性NSCLC的1/2期研究結(jié)果。該研究共納入69例ROS1陽(yáng)性NSCLC患者。結(jié)果顯示，總?cè)巳旱腛RR達(dá)到41%。未接受過(guò)靶向治療的患者ORR達(dá)到62%，中位PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）為21個(gè)月。在11例腦轉(zhuǎn)移患者中，顱內(nèi)ORR為64%。40例既往只接受過(guò)克唑替尼靶向治療的患者中，ORR為35%，中位PFS為8.5個(gè)月。24例腦轉(zhuǎn)移患者中，顱內(nèi)ORR為50%。

05、瑞普替尼（Repotrectinib）

在TRIDENT-1試驗(yàn)中，探究了新一代的TKI藥物瑞普替尼（Repotrectinib）作為單藥治療非小細(xì)胞肺癌患者的療效。在總共7例先前未接受過(guò)TKI治療的ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，有6例達(dá)到了確診反應(yīng)（CR）。在該人群中報(bào)告的客觀緩解率（ORR）為86％，緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為0.9個(gè)月至2個(gè)月。值得注意的是，在數(shù)據(jù)截止時(shí)，所有對(duì)治療有反應(yīng)的患者仍然有反應(yīng)！

06、他來(lái)替尼(Taletrectinib)

2022 年 8 月 3 日，F(xiàn)DA 授予 taletrectinib 突破性療法資格【5】，用于治療未接受過(guò) ROS1 抑制劑治療或之前接受過(guò)克唑替尼治療的晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1陽(yáng)性 NSCLC成年患者。該名稱基于正在進(jìn)行的 2 期 TRUST 試驗(yàn) (NCT04395677) 的結(jié)果，該試驗(yàn)評(píng)估了總體反應(yīng)率 (ORR) 的主要終點(diǎn)和包括疾病控制率 (DCR)、無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 在內(nèi)的次要終點(diǎn)和安全性。

在 TRUST 中，克唑替尼初治患者的 ORR 為 92.5%，DCR 為 95.5%。克唑替尼預(yù)處理患者的 ORR 為 50.0%，DCR 為 78.9%。此外，在 5名 ROS1 G2032R 突變患者中，ORR 為 80%，其中 4 名達(dá)到部分反應(yīng)，1 名達(dá)到穩(wěn)定疾病。在具有可測(cè)量腦部病灶的患者中，顱內(nèi) ORR 為 91.7%，顱內(nèi) DCR 為 100%。兩個(gè)隊(duì)列均未達(dá)到中位 PFS。

07、卡博替尼(Cabozantinib)

卡博替尼是?種可?服的多靶點(diǎn) TKI（對(duì) AXL、KIT、MET、RET、ROS1、 VEGFR2、TIE2 有活性），?前可?于腎細(xì)胞癌和甲狀腺髓樣癌。卡博替尼在對(duì)克唑替尼和塞瑞替尼產(chǎn)?耐藥性的 ROS1 陽(yáng)性 NSCLC 患者中顯?出療效。報(bào)告了四名既往接受過(guò)治療的患者（其中三名接受過(guò)克唑 替尼和?瑞替尼）的病例系列【6】的結(jié)果；在該系列中，卡博替尼在?名患者中實(shí)現(xiàn)了 100% DCR 和 OR，?中位 PFS 范圍為 4.9 ? 13.8 個(gè)? 。

然?，盡管卡博替尼在克服獲得性耐藥ROS1突變??取得了可喜的成果，但與其他 TKI 相?，該藥物的特點(diǎn)是具有挑戰(zhàn)性的毒性特征，報(bào)告的最常? AE 是中性粒細(xì)胞減少、??病和肺栓塞。

小結(jié)  

總之，轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的治療前景正在以令人難以置信的速度快速變化，ROS1重排也不例外。隨著ROS1 TKI 的不斷發(fā)展，治療順序變得更具挑戰(zhàn)性。在治療決策中需要權(quán)衡幾個(gè)因素，例如 CNS 活性、耐藥機(jī)制和耐受性。時(shí)至今日，克唑替尼和恩曲替尼是這些患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療藥物。勞拉替尼在二線環(huán)境中具有超適應(yīng)癥；然而，它缺乏抗G2032抗性突變的活性。確定克服這種突變的治療策略至關(guān)重要。Repotrectinib 和 taletrectinib 是很有前途的下一代抑制劑，有可能靶向這種突變并改變ROS1 NSCLC 的治療前景【7】。

參考文獻(xiàn)

【1】Wu YL, Yang JC, Kim DW, Lu S, Zhou J, Seto T, Yang JJ, Yamamoto N, Ahn MJ, Takahashi T, Yamanaka T, Kemner A, Roychowdhury D, Paolini J, Usari T, Wilner KD, Goto K. Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 May 10;36(14):1405-1411. doi: 10.1200/JCO.2017.75.5587. Epub 2018 Mar 29. PMID: 29596029.

【2】Waterhouse D, Iadeluca L, Sura S, Wilner K, Emir B, Krulewicz S, Espirito J, Bartolome L. Real-World Outcomes Among Crizotinib-Treated Patients with ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Community Oncology-Based Observational Study. Target Oncol. 2022 Jan;17(1):25-33. doi: 10.1007/s11523-021-00860-z. Epub 2021 Dec 29. PMID: 34964940; PMCID: PMC8783880.

【3】https://oncology.medicinematters.com/wclc-2022/non-small-cell-lung-cancer/startrk-alka-advanced-nsclc-ros1-entrectinib/23369710

【4】.Drilon A, Chiu CH, Fan Y, Cho BC, Lu S, Ahn MJ, Krebs MG, Liu SV, John T, Otterson GA, Tan DSW, Patil T, Dziadziuszko R, Massarelli E, Seto T, Doebele RC, Pitcher B, Kurtsikidze N, Heinzmann S, Siena S. Long-Term Efficacy and Safety of Entrectinib in ROS1 Fusion-Positive NSCLC. JTO Clin Res Rep. 2022 Apr 29;3(6):100332. doi: 10.1016/j.jtocrr.2022.100332. PMID: 35663414; PMCID: PMC9160474.

【5】.https://oncology.medicinematters.com/wclc-2022/non-small-cell-lung-cancer/startrk-alka-advanced-nsclc-ros1-entrectinib/23369710

5.https://www.onclive.com/view/taletrectinib-shows-promising-orr-and-tolerability-in-ros1-nsclc

【6】Sun TY, Niu X, Chakraborty A, Neal JW, Wakelee HA. Lengthy Progression-Free Survival and Intracranial Activity of Cabozantinib in Patients with Crizotinib and Ceritinib-Resistant ROS1-Positive Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2019 Feb;14(2):e21-e24. doi: 10.1016/j.jtho.2018.08.2030. Epub 2018 Sep 11. PMID: 30217491.

【7】https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/OP.20.00819