RET基因是一種重要的癌驅(qū)動(dòng)基因，主要通過突變、過度表達(dá)等方式影響多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移。當(dāng)染色體重排導(dǎo)致RET基因中間斷裂后，RET基因3'端激酶結(jié)構(gòu)域會(huì)與不同的基因發(fā)生融合，形成驅(qū)動(dòng)腫瘤增殖的融合基因。迄今為止，RET與其他伴侶基因的融合已在多種人類癌癥中報(bào)道，包括甲狀腺狀癌和非小細(xì)胞肺癌。

在甲狀腺狀癌（PTC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中檢測(cè)到RET重排。

2022

塞爾帕替尼

今年10月，禮來(lái)制藥10月8日宣布，其高選擇性RET抑制劑塞普替尼（40mg & 80mg 膠囊）獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于治療轉(zhuǎn)染重排（RET）基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者、需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）成人和12歲及以上兒童患者、以及需要系統(tǒng)性治療且放射性碘難治（如果放射性碘適用）的晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌（TC）成人和12歲及以上兒童患者。

塞爾帕替尼是Loxo腫瘤學(xué)開發(fā)的一種受體酪氨酸激酶RET（在轉(zhuǎn)染過程中重新排列）抑制劑，用于治療攜帶RET改變的癌癥。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻?，它?duì)各種RET改變具有納摩爾效力，包括融合，激活點(diǎn)突變和預(yù)測(cè)的獲得性抗性突變，同時(shí)主要保留非RET激酶和非激酶靶標(biāo)。此外，塞爾帕卡替尼還可穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），并在模型中顯示出腦內(nèi)具有抗腫瘤活性。塞爾帕替尼于2020年5月8日在美國(guó)獲得首次批準(zhǔn)，用于治療RET融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌，RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌和RET突變甲狀腺髓樣癌。

LIBRETTO-321研究是一項(xiàng)旨在評(píng)估塞普替尼用于中國(guó)RET變異晚期實(shí)體瘤患者療效與安全性的開放標(biāo)簽、多中心、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示塞爾帕替尼在中國(guó)人群中具有良好的療效與安全性。

在26例納入主要分析集（PAS）的NSCLC患者中，IRC評(píng)估的ORR為69.2%（95%CI：48.2-85.7），其中初治患者（8例）ORR為87.5%（95%CI：47.3-99.7），經(jīng)治患者（18例）ORR為61.1%（95%CI：35.7-82.7）；94.4%的患者在中位隨訪9.7個(gè)月時(shí)仍持續(xù)緩解。

在26例納入PAS的MTC患者中，IRC評(píng)估的ORR為57.7%（95%CI：36.9-76.6），其中初治患者（17例）ORR為58.8%（95%CI：32.9-81.6）；經(jīng)治患者（9例）ORR為55.6%（95%CI：21.2-86.3）；93.3%的患者在中位隨訪 8.7個(gè)月后持續(xù)緩解。

對(duì)于入組的1例RET 融合陽(yáng)性的晚期TC初治患者已接受23.4 周的治療，并在第 8 周達(dá)到了確認(rèn)的部分緩解（PR），IRC 確定最大腫瘤負(fù)荷縮小43%，并且緩解仍在持續(xù)。塞爾帕替尼耐受性良好，大部分AE為低級(jí)別，可控制并且可逆，僅3.9%的患者因治療相關(guān)的AE停藥。

塞爾帕替尼在RET融合陽(yáng)性患者中具有快速持久的抗腫瘤活性，研究顯示已超過了以前使用多激酶抑制劑獲得的結(jié)果。這些發(fā)現(xiàn)確立了RET融合作為肺癌臨床上可行的驅(qū)動(dòng)因素，對(duì)相應(yīng)腫瘤患者后期治療具有明顯的益處。

2022

普拉替尼

普拉替尼是國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的強(qiáng)效、口服、選擇性RET抑制劑，對(duì)融合和突變有效，且與腫瘤類型無(wú)關(guān)。2021年，普拉替尼(pralsetinib，BLU-667，受理號(hào)：JXHS2000131國(guó))在我國(guó)的上市申請(qǐng)正式獲批。適應(yīng)癥為：既往接受過含鉑化療的轉(zhuǎn)染重排(RET)融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。領(lǐng)先全球最早上市的塞爾帕替尼(selpercatinib,Retevmo,LOXO-292)，成為首個(gè)在中國(guó)上市的RET抑制劑！2022年3月8日，普拉替尼獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于RET變異MTC和DTC患者的治療。

還未在國(guó)內(nèi)上市時(shí)，RET融合突變腫瘤的治療方案主要為多激酶抑制劑類藥物，由于靶向選擇性不高，療效非常有限且毒性較大，所以普拉替尼的出現(xiàn)為RET融合陽(yáng)性NSCLC患者提供新的生機(jī)。

2020年WCLC大會(huì)上ARROW研究中國(guó)數(shù)據(jù)公布，來(lái)自10個(gè)中國(guó)研究中心的37例晚期RET融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者納入了全球ARROW研究。結(jié)果顯示：32例基線有可評(píng)估病灶的患者中，確認(rèn)的客觀緩解率 (ORR) 為56% (95% CI: 38-74%), 包括1例完全緩解和17例部分緩解(PR)，除此之外，還有2例部分緩解待確認(rèn)。疾病控制率為97%，其中1例不可評(píng)估。

ARROW研究結(jié)果顯示為：在先前接受過卡博替尼和/或凡德他尼治療的55例RET突變轉(zhuǎn)移性MTC患者中，普拉替尼治療的總緩解率（ORR）為60%。在沒有接受過卡博替尼和/或凡德他尼治療、被確認(rèn)為不適合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的29例RET突變晚期MTC患者中，ORR為74%。在11例RET融合陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者中，ORR為91%。

2022

小結(jié)

塞爾帕替尼和普拉替尼這兩種RET特異性抑制劑對(duì)各種RET重排和RET突變具有廣泛的臨床活性，旨在通過保留非RET靶標(biāo)來(lái)超越多激酶抑制劑的局限性。盡管創(chuàng)新之路異常艱難，但相信在RET抑制劑的細(xì)分領(lǐng)域會(huì)逐步涌現(xiàn)更多“黑馬”。

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