KRAS是最常見的致癌基因，在多種癌癥中均有突變（常見有結(jié)腸癌和肺癌、膽管癌、小腸癌、皮膚癌、膀胱癌和乳腺癌等癌癥，其中胰腺癌突變率高達(dá)90%)。而剛剛召開的2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)（ESMO）上發(fā)布了三項(xiàng)有關(guān)KRAS靶點(diǎn)相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果，由此可見，KRAS仍是腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

索托雷塞治療NSCLC首個(gè)III期結(jié)果公布

2022年8月31號(hào)，安進(jìn)宣布了關(guān)于索托雷塞（Sotorasib，AMG-510，商品名：Lumakras）的III期CodeBreaK 200臨床研究達(dá)到了主要終點(diǎn)。在剛剛召開的ESMO，該試驗(yàn)報(bào)告了更為詳細(xì)的研究結(jié)果。

索托雷塞是一款于2021年5月29日獲得FDA加速批準(zhǔn)上市用于治療至少經(jīng)過一次系統(tǒng)治療的KRAS G12C突變的NSCLC患者，是全球首款針對(duì)KRAS的靶向藥。

這項(xiàng)研究包含了345名攜帶KRAS G12C突變NSCLC患者，這些患者至少接受過一種含鉑化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療，主要研究Sotorasib較之多西他賽在治療KRAS G12C突變的NSCLC患者的療效和安全性。其主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（FPS），次要終點(diǎn)包括總生存期、客觀緩解率以及患者報(bào)告結(jié)局。

該項(xiàng)試驗(yàn)初步分析顯示在中位隨訪17.7個(gè)月時(shí)，Sotorasib組的PFS為5.6個(gè)月，較之多西他賽組為4.5個(gè)月有優(yōu)勢(shì)（HR=0.66；95% CI: 0.51-0.86；p=0.002）。索托雷塞組的1年P(guān)FS率為24.8%，多西他賽組為10.1%。

索托雷塞組的客觀緩解率（ORR）（28.1%；95% CI: 21.5-35.4%）較之多西他賽組（13.2%；95% CI: 8.6-19.2%）更高，疾病控制率（DCR）分別為82.5%（95% CI: 75.9-87.8%）和60.3%（95% CI: 52.7-67.7%）。兩組分別有80.4%和62.8%的患者腫瘤縮小。Sotorasib組的反應(yīng)率顯著高于多西他賽組（p<0.001）。

兩組的總生存期（OS）并無顯著差異（HR=1.01；p=0.53），索托雷塞組的中位OS為10.6（95% CI: 8.9-14.0）個(gè)月，多西他賽組的中位OS為11.2（95% CI: 9.0-14.9）個(gè)月。

而索托雷塞組的藥物安全性較好，3級(jí)及以上治療相關(guān)的不良事件（TARE）發(fā)生率為33.1%，嚴(yán)重TARE發(fā)生率為10.7%，而多西他賽分別為40.4%和22.5%。

CodeBreaK 200臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果支持了索托雷塞成為KRASG12C突變NSCLC患者二線治療的重要手段，盡管OS并無顯著差異，但有明顯的FPS收益和更好的安全性。

SLATE v1和SLATE-KRAS癌癥疫苗傳來喜報(bào)

癌癥疫苗無疑是目前抗腫瘤領(lǐng)域的一大研究熱點(diǎn)，而在ESMO上，由Gritstone公布了其SLATE v1和SLATE-KRAS癌癥疫苗在晚期實(shí)體瘤上取得的成果。

SLATE項(xiàng)目是Gritstone公司基于其專有的Gritstone EDGE :trade_mark:人工智能平臺(tái)和腫瘤HLA肽測序，

使用啟動(dòng)腺病毒載體和自我擴(kuò)增mRNA載體以此向患者體內(nèi)傳遞TSNA盒（患者中發(fā)現(xiàn)的突變基因序列，例如KRAS突變），引發(fā)腫瘤特異性抗原或TSNA的顯著T細(xì)胞反應(yīng)（特別是CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞）來達(dá)成抗腫瘤效應(yīng)。其中SLATE v1能產(chǎn)生包括KRAS在內(nèi)的多種共同腫瘤抗原，而SLATS-KRAS則專門靶向KRAS相關(guān)抗原。

本次1/2期研究（NCT03953235）旨在評(píng)估SLATE v1和SLATE-KRAS聯(lián)合PD-1檢查點(diǎn)抑制劑Opdivo（nivolumab）和抗CTLA-4抗體Yervoy（nivolumab）在具有特定KRAS突變的轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的安全性，免疫原性和早期臨床活性。

共有38名晚期實(shí)體瘤患者參加了本次試驗(yàn)，包括使用SLATE v1（n = 26）或SLATE-KRAS（n = 12）。大多數(shù)入組患者（31/38）患有晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC; n = 18）或微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌（MSS-CRC; n = 13）。

本次試驗(yàn)顯示了兩種疫苗都具有良好的安全性，大多數(shù)TAREs都是1級(jí)或2級(jí)，SLATE v1僅有3起3級(jí)及以上TAREs，而SLATS-KRAS未報(bào)告3級(jí)及以上TAREs。此外兩者具有有效的免疫原性，31%接受v1治療及55%接受SLATE-KRAS治療的患者誘導(dǎo)出KRAS特異性CD8+T細(xì)胞。在MSS-CRC和NSCLC的患者中，檢測出39%（7/18） 的分子反應(yīng)率。在18例NSCLC患者中，具有分子反應(yīng)的患者顯示中位OS（9.6個(gè)月）是沒有（4.5個(gè)月）的兩倍多。

KRAS靶點(diǎn)自從發(fā)現(xiàn)至今，一直飽受關(guān)注，而本次ESMO上發(fā)布的有關(guān)KRAS的研究進(jìn)展又給腫瘤治療領(lǐng)域帶來了新的驚喜，期待后續(xù)會(huì)有更多KRAS靶點(diǎn)的應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

1.Johnson ML, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation: CodeBreaK 200 phase III study. ESMO Congress 2022, LBA10

2.Gritstone Presents Positive Initial Phase 2 Data in Late-Line Solid Tumor Patients Treated With KRAS-Directed Immunotherapy (SLATE) at ESMO 2022 | Gritstone bio