盡管在治療方面有所進(jìn)步，但肺癌仍是全球男性和女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因。大約85%的肺癌都?xì)w類為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療(包括既往的鉑基化療)后病情進(jìn)展的患者，治療選擇有限，預(yù)后較差。

2022年1月4日，艾伯維公司宣布，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)授予telisotuzumab vedotin (Teliso-V)突破性治療資格(BTD)，用于治療晚期/轉(zhuǎn)移性表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)野生型非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者（c-Met過度表達(dá)水平較高），其疾病在鉑類藥物治療或治療后病情進(jìn)展。

在NSCLC中，已觀察到間充質(zhì)向上皮轉(zhuǎn)化(MET)基因的一系列變化，包括激活突變(METex 14)、基因擴(kuò)增和蛋白過表達(dá)。

Telistuzumab Vedotin(Teliso-V)是一種由cMET單抗ABT-700與MMAE通過可切割的vc連接子偶聯(lián)而成的ADC藥物，DAR為3.1。臨床前證據(jù)顯示，腫瘤細(xì)胞表面c-Met表達(dá)分子的閾值水平>100,000是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞殺傷的必要條件；正常組織中c-Met表達(dá)水平較低。

Teliso-V的首次人體臨床研究在過表達(dá)c-MET(IHC H-score≥150)的NSCLC患者中進(jìn)行。治療耐受性良好，推薦的II期劑量為1.9 mg/kg q2w和2.7 mg/kg q3w?；谶@些優(yōu)異的數(shù)據(jù)，NSCLC的劑量擴(kuò)展隊(duì)列繼續(xù)招募c-MET+( H-Score≥150)或含有MET擴(kuò)增/外顯子14跳躍突變的患者。在113名患者評(píng)估中，44%的患者發(fā)生≥G3 TEAE，其中肺炎(5.3%)和低鈉血癥(4.4%)最為常見。G≥3貧血、呼吸困難、乏力、GGT升高、周圍神經(jīng)病變和肺炎各占2.7%。在療效方面，非鱗狀NSCLC患者的結(jié)果最有效，其ORR為35.1%(13/37)，mDOR為6.9個(gè)月。在非鱗狀NSCLC和c-Met高表達(dá)c-MET(3 + IHC  ≥ 50% 細(xì)胞)患者中，ORR值為53.8%(7/13)。基于這些優(yōu)異的數(shù)據(jù)，Teliso-V于2022年被FDA批準(zhǔn)用于c-MET高表達(dá)的晚期EGFR野生型NSCLC患者的突破性治療。

在EGFR突變陽(yáng)性和鱗狀NSCLC隊(duì)列中，療效較為一般，ORR分別為13.3%(4/30)和14.3%(3/21)，研究提前終止。Teliso-V也在EGFR突變的NSCLC患者中和厄洛替尼一起進(jìn)行評(píng)估。

在一項(xiàng)Ib期單一研究中，29名治療難治性EGFR突變的NSCLC和c-Met+(IHC H-Score≥150)、METex 14跳躍或MET擴(kuò)增的患者接受TelisV 2.7 mg/kg q3w加厄洛替尼150 mg/每天的治療。

在該研究中分配接受每 21 天 2.7 mg/kg Met 靶向抗體-藥物偶聯(lián)物 teliso-v 加厄洛替尼 150 mg/天的 42 名成人中，36 名患有可評(píng)估的疾??； 28 例 c-Met 過表達(dá)、MET 外顯子 14 跳躍突變或 MET 擴(kuò)增以及 EGFR 突變呈陽(yáng)性。 5 例僅 C-Met 過表達(dá)呈陽(yáng)性，3 例 NSCLC 的 c-Met 過表達(dá)和罕見或未知的 EGFR 突變均呈陽(yáng)性。

大多數(shù)人 (69%) 以前接受過至少三線治療，83% 的人接受過第一代或第二代 EGFR-TKI，而 44% 的人接受過第三代藥物作為他們最后的治療，該團(tuán)隊(duì)報(bào)告 在臨床腫瘤學(xué)雜志上。

患者接受 teliso-v 和厄洛替尼治療的中位時(shí)間分別為 18.1 周和 20.3 周。

所有 42 名參與者在治療中都經(jīng)歷了至少一次任何級(jí)別的不良事件 (AE)，最常見的是周圍感覺神經(jīng)病變 (43%)、痤瘡樣皮炎 (38%)、腹瀉 (33%) 和低白蛋白血癥 (33%)。

此外，64% 的患者有一種或多種 3 級(jí)或更嚴(yán)重的 AE，例如肺栓塞 (14%) 和低鉀血癥 (10%)，而各有 7% 的患者有周圍感覺神經(jīng)病變、腹瀉、疾病進(jìn)展和低磷血癥。 一名患者死于咯血，可能與 teliso-v 治療有關(guān)。

總體而言，30.6% 的可評(píng)估參與者達(dá)到ORR，疾病控制率 (DCR) 為 86.1%。 中位無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 為 5.9 個(gè)月，數(shù)據(jù)截止時(shí)未達(dá)到中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間。在16名cMET H-Score為≥225的患者中，觀察到ORR為50%。III期試驗(yàn)正在評(píng)估Teliso-V在698名晚期、難治、EGFR野生型、c-MET過表達(dá)的NSCLC患者中的療效。

Ross Camidge（科羅拉多大學(xué)癌癥中心，美國(guó)奧羅拉）及其同事報(bào)告說，“Teliso-V 加厄洛替尼在之前接受過 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 治療的患者中表現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性和可接受的毒性” .

1b 期試驗(yàn)結(jié)果表明，與厄洛替尼聯(lián)合使用的 telisotuzumab vedotin (teliso-v) 可能有潛力作為進(jìn)展性 EGFR 突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 伴 c-Met 過表達(dá)的治療選擇。

Camidge 等人寫道：“雖然探索性的，但靶向 c-Met 和 EGFR 在這個(gè)服務(wù)不足的患者群體中顯示出有希望的結(jié)果，值得在更大規(guī)模的研究中進(jìn)一步評(píng)估。”

“我們的數(shù)據(jù)還支持在選定的患者人群中對(duì) [teliso-v] 與 osimertinib 聯(lián)合進(jìn)行額外的前瞻性研究。”

參考資料：

https://oncology.medicinematters.com/non-small-cell-lung-cancer/treatment/telisotuzumab-vedotin-erlotinib-met-egfr-advanced-nsclc/23713758