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肺癌

【惜春長恨花開早，玉環(huán)飛燕皆塵土】KRAS不佳，SHP2遇挫

2022-12-10肺癌

1. KRAS G12C聯(lián)合PD-1治療1L NSCLC數(shù)據(jù)不及預(yù)期

12月5日，Mirati在ESMO IO會(huì)議上發(fā)布了KRAS G12C藥物Adagrasib聯(lián)合K藥治療1L NSCLC的數(shù)據(jù)。在單藥2L NSCLC基本失去me-better可能性的情況下，這個(gè)聯(lián)用方案已經(jīng)成為具有價(jià)值的最重要支柱。

https://s27.q4cdn.com/140416303/files/doc_presentation/2022/12/IR-Event_1L-Adagrasib-7Dec2022-FINAL.pdf

在Ph2臨床KRYSTAL-7試驗(yàn)中，共入組75例初治KRAS G12C突變的NSCLC患者，其中包含了PD-L1表達(dá)水平不同的亞組。

整體有效性確實(shí)平庸了點(diǎn)，ORR為49%（2% CR + 47% PR），畢竟標(biāo)準(zhǔn)療法K藥+化療的ORR也有48%。

既然整體平平，那就只能繼續(xù)扒亞組，好不容易發(fā)現(xiàn)一條縫隙的空間：K藥在TPS<50%的KRAS G12C突變患者中，響應(yīng)率偏低、預(yù)后也差，TPS<1%的ORR為25-26%、TPS在1-49%的ORR為36%，而Adagrasib+K藥在這兩個(gè)亞組中的ORR分別為30%和48%。

安全性上，倒相對(duì)還算比較正面，3級(jí)和4級(jí)的TRAE發(fā)生率在40%和4%，有2例TRAE導(dǎo)致的停藥、但也只是停K藥。

于是乎，TPS<50%就成立下一步的救命稻草，Mirati與FDA討論后決定1L NSCLC的三期就針對(duì)此人群。

從二期臨床中找靠譜的biomarker推進(jìn)三期的邏輯沒問題，但這種故事越來越小、限定詞越來越多、氣勢(shì)越來越弱的感覺，是非常負(fù)面的，無怪乎數(shù)據(jù)發(fā)布后幾個(gè)交易日Mirati的股價(jià)就一路暴跌超過50%。

2. Sanofi退還SHP2藥物權(quán)利

12月7日，Revolution Medicines宣布，Sanofi已終止在SHP2抑制劑RMC-4630上的合作，這個(gè)曾經(jīng)在臨床前階段就達(dá)到$50m upfront + >$500m milestone的地標(biāo)性交易就此終結(jié)。

https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-regain-global-rights-rmc-4630-following

早在今年夏天WCLC時(shí)，Amgen公布了Sotorasib聯(lián)用RMC-4630的數(shù)據(jù)就相當(dāng)平庸，整體ORR僅為27%（PR=3/11）。

https://investors.amgen.com/static-files/7034c3a9-179f-48c6-a385-be461b67118e

以及，RevMed自己都把RMC-4630的位置排到了管線展示的后一半里，也是對(duì)這個(gè)項(xiàng)目的命運(yùn)早有預(yù)期。

https://ir.revmed.com/static-files/1073b70b-8247-4de9-ab5a-3f76e1fedff1

SHP2“你本是宦門后上等的人品”（請(qǐng)自行腦補(bǔ)唱腔），在前兩年也是風(fēng)頭正勁。

SHP2蛋白是一種去磷酸化酶，屬于PTP家族，作為Ras-Raf-MEK-ERK、JAK-STAT、PI3K-AKT-mTOR和PD-1/PD-L1等多種經(jīng)典信號(hào)通路的匯聚節(jié)點(diǎn)，可以增強(qiáng)或拮抗與經(jīng)典細(xì)胞存活相關(guān)的和具有底物特異性的免疫調(diào)節(jié)途徑，在腫瘤中具有雙面作用，既可以作為磷酸酶發(fā)揮顯著的致癌功能，也可以以環(huán)境依賴的方式作為腫瘤抑制因子。

https://link.springer.com/article/10.1007/s13402-022-00698-1

帶著與KRAS G12C有所近似的“不可成藥”光環(huán)，自從把SHP2靶點(diǎn)開發(fā)思路從催化位點(diǎn)抑制劑轉(zhuǎn)成變構(gòu)位點(diǎn)抑制劑之后，多款藥物開始嶄露頭角。

如今，作為曾經(jīng)SHP2“三劍客”的RMC-4630大概率可能退出舞臺(tái)，核心玩家就剩下Novartis的TNO-155和加科思的JAB-3312。可能是“少了一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手”的神奇腦回路（靶點(diǎn)證明成藥性之前有同靶點(diǎn)管線失敗無論如何我也很難理解為利好），也可能是有重磅交易的傳聞，總之加科思的股價(jià)連日暴漲。