非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 中的間變性淋巴瘤激酶 (ALK) 改變可以用多種 ALK 靶向藥物有效治療。第一代ALK抑制劑克唑替尼在無進(jìn)展生存期（PFS）的延長上優(yōu)于化療，獲批后，塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼、恩沙替尼等新一代ALK抑制劑相繼問世。最近，一種強(qiáng)效的第三代 ALK 抑制劑勞拉替尼已獲得FDA的批準(zhǔn)，用于 ALK 陽性 (ALK+) NSCLC 的一線治療。這些藥物具有可控的毒性特征。然而，對 ALK 抑制劑的反應(yīng)通常不持久，并且獲得性耐藥可能會作為在靶或脫靶改變的形式發(fā)生。靶向ALK抑制劑正在研究以探索耐藥機(jī)制和超越進(jìn)展的最佳治療方案，并努力開發(fā)更新一代的 ALK 抑制劑。

一、ALK+ NSCLC

患者的特征

NSCLC 約占肺癌的 80%，其中 ALK+ NSCLC 占 3%–7%。ALK 是一種原癌基因，它編碼主要在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)的間變性淋巴瘤激酶。ALK 信號在癌細(xì)胞中主要通過三種機(jī)制被激活：基因融合、基因擴(kuò)增和激活點突變。

ALK+ NSCLC 患者往往更年輕，沒有吸煙史，并且腺癌是最常見的組織學(xué)亞型。最近的一項薈萃分析證實，與非 ALK+ 患者相比，ALK+ NSCLC 患者的血栓栓塞發(fā)生率增加。真實世界的數(shù)據(jù)還表明 ALK 重排 NSCLC 患者靜脈血栓栓塞的風(fēng)險增加。

二、NSCLC 中的 ALK 靶向治療

目前批準(zhǔn)用于晚期 ALK+ NSCLC 的六種 ALK TKI 分為三代。藥物靶點、FDA 批準(zhǔn)的適應(yīng)癥、試驗設(shè)計和臨床試驗的主要終點總結(jié)如下。

 

第一代 ALK TKI

1. 克唑替尼（crizotinib）

克唑替尼是一流的第一代 ALK TKI，其開發(fā)徹底改變了 ALK+ NSCLC 的治療。克唑替尼是受體酪氨酸激酶 ALK、ROS1 和 c-MET 的小分子抑制劑。在 I 期和 II 期研究中，克唑替尼在晚期 ALK 陽性 NSCLC 患者中表現(xiàn)出持久的反應(yīng)導(dǎo)致 FDA 在 2016 年加速批準(zhǔn)。在 III 期研究 PROFILE 1007 中，與化療相比，克唑替尼首先顯示出 PFS 改善一線和以前接受過治療的患者。

然而，克唑替尼的藥代動力學(xué)失敗主要是由于其血腦屏障滲透性差，而 CNS 是克唑替尼的常見進(jìn)展部位 。接受克唑替尼治療的患者實際上會產(chǎn)生獲得性耐藥性。L1196M、G1269A 和 C1156Y 突變會改變 ATP 結(jié)合口袋的結(jié)構(gòu)，從而阻止克唑替尼與 ALK 結(jié)合。

第二代 ALK TKI

第二代 ALK-TKIs 阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼和布格替尼是為克服克唑替尼耐藥而開發(fā)的，它們對克唑替尼耐藥的 ALK+ NSCLC 患者表現(xiàn)出強(qiáng)大的活性。

1.阿來替尼（alectinib）

阿來替尼是一種對 ALK 具有高度選擇性的下一代抑制劑。與克唑替尼相比，阿來替尼不是 P-糖蛋白底物，對血腦屏障的滲透性更好?；趦身梿伪墼囼灒∟P28761 和 NP28673），阿來替尼于 2015 年被 FDA 批準(zhǔn)用于二線治療，其中包括 225 名每天兩次口服阿來替尼 600 mg 的患者。J-ALEX 試驗是第一項表明第二代 ALK 抑制劑阿來替尼具有 PFS 優(yōu)勢并且比每天兩次 300 毫克劑量的克唑替尼更耐受的研究?；诎硖婺?600 mg 每天兩次的 III 期 ALEX 試驗，阿來替尼于 2017 年被 FDA 批準(zhǔn)用于 ALK+ NSCLC 的一線治療。

在 J-ALEX 研究的最終分析中，與克唑替尼相比，阿來替尼沒有實現(xiàn)總生存 (OS) 獲益，這反映出交叉到一線后治療可能會極大地影響 OS，尤其是在 ALK+ NSCLC 中可以從所有 ALK TKI 中獲得顯著益處。一項前瞻性真實世界研究調(diào)查了在初始克唑替尼未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的 ALK+ NSCLC 患者中改用阿來替尼的策略【1】。結(jié)果表明，盡早從克唑替尼轉(zhuǎn)換為阿來替尼可能是一個可行的選擇，并可能促進(jìn)更好的治療依從性。

2.布格替尼（brigatinib） 

布格替尼已被證明可以克服對第一代和第二代ALK TKI的耐藥性。在接受過克唑替尼治療（ALTA 試驗）和未接受過克唑替尼治療（ALTA-1L 試驗）的 ALK+ NSCLC 患者中，布格替尼顯示出有前途的抗腫瘤活性，包括對中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 轉(zhuǎn)移的顯著活性【2】。

布格替尼在克唑替尼難治性ALK陽性 NSCLC 中的顱內(nèi)療效和最佳靶病灶反應(yīng)

在 ALTA-1L 的最終分析中，無論 ALK 融合變體或 TP53 突變狀態(tài)如何，布格替尼都顯示出優(yōu)于克唑替尼的療效，尤其是在基線腦轉(zhuǎn)移患者中。在一項網(wǎng)絡(luò)薈萃分析中，與阿來替尼相比，布格替尼在 CNS 轉(zhuǎn)移亞組中的療效排名最高，而阿來替尼在總?cè)巳褐械寞熜琶罡摺?】。

ALK抑制劑在無進(jìn)展生存期（療效）和 G3–5AAE（安全性）方面對總體患者人群的療效和安全性的累積排序 (SUCRA) 值下的表面散點圖。ALC，阿來替尼；CRZ，克唑替尼；BRG，布格替尼

一般來說，布格替尼的耐受性良好；然而，早發(fā)性肺毒性引起了一些擔(dān)憂。ATOMIC ARI-AT-002 試驗 ( NCT02706626 ) 正在進(jìn)行，以評估 ALK+ NSCLC 患者在第二代 ALK 抑制劑治療后布格替尼對 ALK 耐藥突變的療效。一項在一線 ALK+ NSCLC 中比較布格替尼與阿來替尼的III 期 ALTA-3 試驗 ( NCT03596866 ) 也在進(jìn)行中 。

3. 塞瑞替尼（ceritinib）

塞瑞替尼于2014 年獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿?ALK 陽性患者，并于2017 年作為一線治療藥物。批準(zhǔn)基于ASCEND-1和 ASCEND-2 研究。

在 II 期 ASCEND-2 研究中，經(jīng)過克唑替尼預(yù)處理的 ALK+ NSCLC 接受標(biāo)準(zhǔn)劑量 750 mg 每天的塞瑞替尼治療，客觀緩解率 (ORR) 達(dá)到 38.6%。一項 I 期三臂 ASCEND-8 研究表明，與空腹服用 750 毫克相比，塞瑞替尼450 毫克飯后顯示出相似的療效和更低的胃腸道毒性。

兩項隨機(jī) III 期試驗比較了塞瑞替尼與一線標(biāo)準(zhǔn)化療 (ASCEND-4) 或二線 (ASCEND-5) 療效。然而，ASCEND-4 和 ASCEND-5 中塞瑞替尼的毒性特征表明，與化療相比，由于不良事件 (AE) 而導(dǎo)致的劑量中斷和調(diào)整頻率更高。在 ALK+ NSCLC 中比較塞瑞替尼與阿來替尼的真實世界數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在 ALK+ NSCLC 中，與塞瑞替尼相比，阿來替尼暴露與更長的 OS 相關(guān) [4]。

來自 ASCEND-8 研究的藥代動力學(xué) (PK) 數(shù)據(jù)使 FDA 批準(zhǔn)塞瑞替尼 450 mg QD，與食物一起服用。

4. 恩沙替尼（ensartinib）

恩沙替尼是一種基于氨基噠嗪的小分子，可抑制 ALK。2020年獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA) 批準(zhǔn)在國內(nèi)上市，用于此前接受過克唑替尼治療后進(jìn)展的或者對克唑替尼不耐受的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

比較恩沙替尼與克唑替尼一線治療 ALK+ NSCLC 的 III 期 eXalt3 研究數(shù)據(jù)顯示，恩沙替尼組和克唑替尼組中位無進(jìn)展生存（PFS）分別為25.8和12.7月（HR 0.51,95%CI 0.35-0.72）。顱內(nèi)應(yīng)答率方面來看，恩沙替尼也是碾壓克唑，兩組腦轉(zhuǎn)移患者ORR分別為64%和21%。

 

第三代 ALK TKI

1.勞拉替尼 （lorlatinib）

勞拉替尼是第 3代 ALK TKI，是一種小而緊湊的大環(huán)抑制劑。在序貫 ALK-TKI 治療后，在勞拉替尼耐藥細(xì)胞或患者樣本中發(fā)現(xiàn)了多種復(fù)合 ALK 突變。勞拉替尼可以抑制 G1202R 突變，但不能抑制復(fù)合突變 。勞拉替尼于 2018 年被 FDA 批準(zhǔn)用于 ALK+ NSCLC 的二線或三線治療。

比較勞拉替尼與克唑替尼的 III 期 CROWN 研究實現(xiàn)了 HR 0.28 的同類最佳差異 PFS 獲益，基于此在 2021 年 3 月獲得 FDA 的一線批準(zhǔn)。通過盲法獨立中央審查評估的確認(rèn)客觀反應(yīng)的患者百分比，勞拉替尼明顯高于克唑替尼（76% [95% CI，68 至 83] 對 58% [95% CI，49 至 66]）。在基線時有可測量的 CNS 轉(zhuǎn)移的 30 名患者中，勞拉替尼組 82%（95% CI，57 至 96）和克唑替尼組 23%（95% CI，5 至 54）有顱內(nèi)反應(yīng)。

意向治療人群和基線腦轉(zhuǎn)移患者的客觀反應(yīng)。

三、正在研究的第四代 ALK TKI

順序使用對 ALK“單突變體”有活性的 ALK TKI 將導(dǎo)致雙 ALK 耐藥突變。已開發(fā)出TPX-0131、NVL-655等第四代ALK TKI，具有“雙突變活性”。

TPX-0131 是一種緊湊型大環(huán)抑制劑，其設(shè)計完全適合 ATP 結(jié)合口袋。它可以降低對各種 ALK TKI 耐藥突變的易感性. TPX-0131除了對大多數(shù)單一耐藥突變敏感外，對G1202R+L1198F、G1202R+L1196M、L1196M+L1198F、G1202R+C1156F等復(fù)合突變也有效。

另一種第 4 代 ALK TKI，NVL-655，是一種腦滲透性小分子抑制劑，具有抗溶劑前沿耐藥突變的活性，如 G1202R、G1202R+L1196M 和 G1202R+G1269A 。此外，NVL-655 顯示出腦外顯率，以開辟治療腦轉(zhuǎn)移的潛力，同時避免脫靶 CNS 不良事件。

四、如何選擇最佳的一線治療？

與非致癌基因驅(qū)動的 NSCLC 亞型相比，ALK+ NSCLC 具有更高的腦轉(zhuǎn)移傾向。與第一代ALK TKI相比，第二代和第三代ALK TKI對腦轉(zhuǎn)移的療效更佳。塞瑞替尼在 ALK-TKI 初治和預(yù)處理患者中的顱內(nèi) ORR 為 35%–73%，顱內(nèi)疾病控制率 (DCR) 為 61%–86% 。阿來替尼在臨床試驗中的顱內(nèi) ORR 和顱內(nèi) DCR 分別為 54%–81% 和 78%–90% 。布格替尼 在 CNS 中表現(xiàn)出令人鼓舞的活性，顱內(nèi) ORR 為 42%–73%，顱內(nèi) DCR 為 83%–93% 。

一項薈萃分析調(diào)查了 ALK TKI 在治療腦轉(zhuǎn)移的 ALK+ NSCLC 患者中的作用，這些患者接受過或未接受過放療和/或化療 【5】。結(jié)果證實，與克唑替尼相比，第二代 ALK TKI（阿來替尼、布格替尼和塞瑞替尼）的顱內(nèi)控制效果更好。

恩沙替尼的顱內(nèi) ORR 為 63.6%–70%，顱內(nèi) DCR 為 98%–100% 。勞拉替尼在一線治療中的顱內(nèi) ORR 為 61%–66% 。勞拉替尼在第二代 ALK TKI 預(yù)處理的患者中也顯示出顯著的顱內(nèi)活性，有或沒有基線 CNS 轉(zhuǎn)移 。該證據(jù)表明，對無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者停止腦放療并在進(jìn)展期間使用放療可能是一種選擇。有必要進(jìn)行前瞻性試驗以確認(rèn)該策略的有效性。

ALK+ NSCLC 的治療策略。

五、結(jié)論

ALK+ NSCLC的治療算法正變得越來越復(fù)雜。新一代 TKI 具有更好的 CNS 穿透血腦屏障的能力，從而提高顱內(nèi)反應(yīng)率并預(yù)防腦轉(zhuǎn)移。仍然缺乏所有 ALK TKI 之間的直接比較，當(dāng)前克服開發(fā)更有效藥物的挑戰(zhàn)對于提高 ALK+ NSCLC 的未來存活率至關(guān)重要。

參考文獻(xiàn)：

1. Pan Y, Xiao W, Ye F, Wang H, Shen Y, Yu X, Han X, Chu Q, Zhou C, Zhang Z, Ren S. Outcomes of switching from crizotinib to alectinib in patients with advanced non-small cell lung cancer with anaplastic lymphoma kinase fusion. Ann Transl Med. 2021 Jun;9(12):1014. doi: 10.21037/atm-21-2769. PMID: 34277814; PMCID: PMC8267309.

2. Huber RM, Hansen KH, Paz-Ares Rodríguez L, West HL, Reckamp KL, Leighl NB, Tiseo M, Smit EF, Kim DW, Gettinger SN, Hochmair MJ, Kim SW, Langer CJ, Ahn MJ, Kim ES, Kerstein D, Groen HJM, Camidge DR. Brigatinib in Crizotinib-Refractory ALK+ NSCLC: 2-Year Follow-up on Systemic and Intracranial Outcomes in the Phase 2 ALTA Trial. J Thorac Oncol. 2020 Mar;15(3):404-415. doi: 10.1016/j.jtho.2019.11.004. Epub 2019 Nov 19. PMID: 31756496.

3. Ando K, Akimoto K, Sato H, Manabe R, Kishino Y, Homma T, Kusumoto S, Yamaoka T, Tanaka A, Ohmori T, Sagara H. Brigatinib and Alectinib for ALK Rearrangement-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With or Without Central Nervous System Metastasis: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2020 Apr 10;12(4):942. doi: 10.3390/cancers12040942. PMID: 32290309; PMCID: PMC7226463.

4. Wilkinson S, Gupta A, Scheuer N, et al. Assessment of Alectinib vs Ceritinib in ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer in Phase 2 Trials and in Real-world Data. JAMA Netw Open. 2021;4(10):e2126306. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.26306

5. Petrelli F, Lazzari C, Ardito R, Borgonovo K, Bulotta A, Conti B, Cabiddu M, Capitanio JF, Brighenti M, Ghilardi M, Gianni L, Barni S, Gregorc V. Efficacy of ALK inhibitors on NSCLC brain metastases: A systematic review and pooled analysis of 21 studies. PLoS One. 2018 Jul 27;13(7):e0201425. doi: 10.1371/journal.pone.0201425. PMID: 30052658; PMCID: PMC6063430.

6. Peng L, Zhu L, Sun Y, Stebbing J, Selvaggi G, Zhang Y, Yu Z. Targeting ALK Rearrangements in NSCLC: Current State of the Art. Front Oncol. 2022 Apr 6;12:863461. doi: 10.3389/fonc.2022.863461. PMID: 35463328; PMCID: PMC9020874.