肺癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌，是癌癥相關(guān)死亡的主要原因；2020年估計(jì)有180萬人死于肺癌。研究表明，癌癥的行為由癌細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境共同決定。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)是TME的重要組成部分，高表達(dá)多種蛋白，如α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)、成纖維細(xì)胞激活蛋白(FAP)、膠原α-2(I)鏈(COL1A2)和足陽素(PDPN)。

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)是腫瘤微環(huán)境(TME)中的主要成分，促進(jìn)肺癌的進(jìn)展。已有研究報(bào)道，代謝重編程可以調(diào)節(jié)CAF的功能，尤其是脂代謝異常。脂滴是一種普遍存在的細(xì)胞器，儲(chǔ)存中性脂類，在脂類代謝中起著至關(guān)重要的作用。然而，關(guān)于LDS在肺CAF中的合成和功能知之甚少。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36439884/

近日，來自鄭州大學(xué)附屬第一醫(yī)院的研究者們?cè)贗nt. J. Biol. Sci雜志上發(fā)表了題為“Stearoyl-CoA Desaturase-1 dependent lipid droplets accumulation in cancer-associated fibroblasts facilitates the progression of lung cancer”的文章，該研究揭示了HIF-1α/SCD1軸調(diào)控低密度脂蛋白在CAF中的積聚，可能成為肺癌治療的新靶點(diǎn)。

研究者采用TETO-EGFR^L858R；CCSP-RTTA轉(zhuǎn)基因小鼠模型建立自發(fā)性肺腫瘤模型，觀察LDS在CAF中的蓄積。用小鼠成纖維細(xì)胞系體外研究LDS積聚對(duì)成纖維細(xì)胞表型變化的影響。另外，研究者采用RNA測(cè)序、Western blotting、RT-PCR和DNA下拉等方法研究成纖維細(xì)胞LDS合成的機(jī)制。

研究者發(fā)現(xiàn)LDS在肺CAF中豐富，并誘導(dǎo)CAF的親腫瘤表型，并增加α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)和膠原α2(I)鏈(COL1A2)的表達(dá)。作為主要調(diào)節(jié)因子，缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)在活化的成纖維細(xì)胞中高表達(dá)，并增加乳酸脫氫酶的含量。

測(cè)序結(jié)果表明，硬脂酰輔酶A脫氫酶1(Scd1)是HIF-1α的下游基因，可上調(diào)成纖維細(xì)胞中LDs的數(shù)量。重要的是，抑制SCD1減少了肺癌的生長(zhǎng)，這與CAF中LDS的減少有關(guān)。人肺腺癌組織芯片分析顯示，高表達(dá)SCD1CAF與HIF-1α表達(dá)呈正相關(guān)，且肺癌患者預(yù)后不良。

肺CAF中低密度脂蛋白的蓄積

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36439884/

綜上所述，本研究結(jié)果證實(shí)了HIF-1α是成纖維細(xì)胞脂代謝的主要調(diào)節(jié)者，增加了LDs的豐度，并導(dǎo)致了肺成纖維細(xì)胞的腫瘤促進(jìn)表型。該信號(hào)通路受HIF-1α/SCD1軸的調(diào)控。因此，HIF-1α/SCD1軸代表了肺癌治療的潛在治療靶點(diǎn)，以及脂代謝途徑的其他組成部分。這一發(fā)現(xiàn)可能對(duì)肺癌的治療靶向和預(yù)后標(biāo)志物的開發(fā)具有重要意義。（ Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Yana Zhang et al. Stearoyl-CoA Desaturase-1 dependent lipid droplets accumulation in cancer-associated fibroblasts facilitates the progression of lung cancer. Int J Biol Sci. 2022 Oct 18;18(16):6114-6128. doi: 10.7150/ijbs.74924.