艾倫研究所的一個(gè)分支——艾倫細(xì)胞科學(xué)研究所的研究小組通過處理數(shù)十萬張高分辨率圖像，對(duì)人類細(xì)胞的內(nèi)部組織進(jìn)行了數(shù)字描述——迄今為止，這是一個(gè)非常難以量化的生物學(xué)概念。通過這項(xiàng)工作，科學(xué)家們還捕捉到了細(xì)胞形狀豐富變化的細(xì)節(jié)，即使是在相同條件下生長(zhǎng)的基因相同的細(xì)胞。該團(tuán)隊(duì)在今天發(fā)表在《Nature》雜志上的一篇論文中描述了他們的工作。

“細(xì)胞的組織方式告訴我們它們的行為和身份，”艾倫細(xì)胞科學(xué)研究所副所長(zhǎng)Susanne Rafelski博士說，她和高級(jí)科學(xué)家Matheus Viana博士一起領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究，“當(dāng)我們都試圖了解細(xì)胞在健康和疾病中的變化時(shí)，這個(gè)領(lǐng)域缺少的是一種嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒▉硖幚磉@種組織。我們還沒有利用這些信息。”這項(xiàng)研究為生物學(xué)家以可測(cè)量、定量的方式理解不同類型細(xì)胞的組織提供了路線圖。它還揭示了艾倫研究所團(tuán)隊(duì)研究的細(xì)胞的一些關(guān)鍵組織原理，這些細(xì)胞被稱為人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。

了解細(xì)胞在健康條件下如何自我組織——以及“正常”條件下所包含的各種變異——可以幫助科學(xué)家更好地理解疾病中出現(xiàn)的問題。參與這項(xiàng)研究的圖像數(shù)據(jù)集、基因工程干細(xì)胞和代碼都是公開的，供社區(qū)中的其他科學(xué)家使用。

“讓細(xì)胞生物學(xué)看起來難以處理的部分原因是，每個(gè)細(xì)胞看起來都不同，即使它們是同一類型的細(xì)胞。艾倫研究所的這項(xiàng)研究表明，這種長(zhǎng)期困擾該領(lǐng)域的可變性實(shí)際上是一個(gè)研究細(xì)胞組合規(guī)則的機(jī)會(huì)，”加州大學(xué)舊金山分校生物化學(xué)和生物物理學(xué)教授、艾倫細(xì)胞科學(xué)科學(xué)顧問委員會(huì)成員Wallace Marshall博士說。“這種方法幾乎可以推廣到任何細(xì)胞，我預(yù)計(jì)許多其他細(xì)胞也會(huì)采用相同的方法。”

計(jì)算細(xì)胞的梨形度  

在七年多前啟動(dòng)的一項(xiàng)工作中，艾倫研究所的團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了一組經(jīng)過基因工程改造的干細(xì)胞，這些干細(xì)胞可以在熒光顯微鏡下照亮不同的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。科學(xué)家們掌握了標(biāo)記25個(gè)獨(dú)立結(jié)構(gòu)的細(xì)胞株，然后捕捉到了超過20萬個(gè)不同細(xì)胞的高分辨率3D圖像。

所有這些都是為了問一個(gè)看似簡(jiǎn)單的問題:我們的細(xì)胞是如何組織內(nèi)部的?

事實(shí)證明，要得到答案真的很復(fù)雜。想象一下，你的辦公室里有數(shù)百件不同的家具，所有的家具都需要易于接近，其中許多家具需要根據(jù)各自的任務(wù)自由移動(dòng)或相互作用?，F(xiàn)在想象一下，你的辦公室是一個(gè)被一層薄膜包裹著的液體囊，而那數(shù)百件家具中的許多件甚至是更小的液體袋。這是室內(nèi)設(shè)計(jì)的噩夢(mèng)。

科學(xué)家們想知道:所有這些微小的細(xì)胞結(jié)構(gòu)是如何相互排列的？比如，“結(jié)構(gòu)A”總是在同一個(gè)地方，還是隨機(jī)的?

研究小組在比較兩個(gè)不同細(xì)胞的相同結(jié)構(gòu)時(shí)遇到了挑戰(zhàn)。盡管所研究的細(xì)胞在基因上是相同的，并在相同的實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中培養(yǎng)，但它們的形狀卻有很大的不同?？茖W(xué)家們意識(shí)到，如果一個(gè)細(xì)胞很短，呈斑點(diǎn)狀，另一個(gè)細(xì)胞很長(zhǎng)，呈梨形，就不可能比較兩個(gè)不同細(xì)胞中A結(jié)構(gòu)的位置。所以他們?cè)谀切┒檀值陌唿c(diǎn)和細(xì)長(zhǎng)的梨上標(biāo)注了數(shù)字。

通過計(jì)算分析，該團(tuán)隊(duì)開發(fā)了他們所謂的“形狀空間”，客觀地描述了每個(gè)干細(xì)胞的外部形狀。這個(gè)形狀空間包括八個(gè)不同維度的形狀變化，比如高度、體積、伸長(zhǎng)率，以及恰當(dāng)描述的“梨形”和“豆形”。然后，科學(xué)家們可以比較梨和梨(或豆子和豆子)，觀察所有形狀相似的細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)組織。

Viana說:“我們知道，在生物學(xué)中，形狀和功能是相互關(guān)聯(lián)的，了解細(xì)胞的形狀對(duì)了解細(xì)胞的功能非常重要。我們提出了一個(gè)框架，可以讓我們測(cè)量細(xì)胞的形狀，當(dāng)你這樣做的時(shí)候，你可以找到形狀相似的細(xì)胞，然后你可以查看這些細(xì)胞內(nèi)部，看看所有東西是如何排列的。”

嚴(yán)格的組織  

當(dāng)他們觀察這25個(gè)突出顯示的結(jié)構(gòu)的位置時(shí)，將這些結(jié)構(gòu)在形狀相似的細(xì)胞組中進(jìn)行比較，他們發(fā)現(xiàn)所有的細(xì)胞都以非常相似的方式開店。盡管細(xì)胞形狀存在巨大差異，但它們的內(nèi)部組織卻驚人地一致。如果你觀察一下高層辦公大樓里成千上萬的白領(lǐng)是如何擺放家具的，就好像每個(gè)人都把辦公桌放在辦公室的正中央，而把文件柜正好放在最左邊的角落，不管辦公室的大小或形狀如何?，F(xiàn)在假設(shè)你發(fā)現(xiàn)一間辦公室，文件柜扔在地上，文件散落一地——這可能會(huì)告訴你關(guān)于那個(gè)特定辦公室和它的主人的一些情況。

細(xì)胞也是如此。發(fā)現(xiàn)與正常狀態(tài)的偏差可以為科學(xué)家提供重要的信息，了解細(xì)胞從靜止到移動(dòng)、準(zhǔn)備分裂時(shí)如何變化，或者疾病在微觀層面上出了什么問題。研究人員觀察了他們數(shù)據(jù)集中的兩種變化——位于細(xì)胞集落邊緣的細(xì)胞，以及正在進(jìn)行分裂以產(chǎn)生新的子細(xì)胞的細(xì)胞，這一過程被稱為有絲分裂。在這兩種狀態(tài)下，科學(xué)家們能夠發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞不同環(huán)境或活動(dòng)相關(guān)的內(nèi)部組織的變化。

艾倫細(xì)胞科學(xué)研究所執(zhí)行主任Ru Gunawardane博士說:“這項(xiàng)研究匯集了自研究所成立以來我們?cè)诎瑐惣?xì)胞科學(xué)研究所所做的一切。我們從零開始構(gòu)建了所有這些，包括測(cè)量和比較細(xì)胞組織方式的不同方面的指標(biāo)。我真正感到興奮的是，我們和社區(qū)中的其他人現(xiàn)在可以在此基礎(chǔ)上提出我們以前從未問過的關(guān)于細(xì)胞生物學(xué)的問題。”

 

Integrated intracellular organization and its variations in human iPS cells