先天免疫反應是對細胞壓力或病原體入侵提供即時和非特異性反應的前線部隊，它們與適應性免疫錯綜復雜地聯(lián)系在一起，共同維持免疫動態(tài)平衡。然而，在免疫學的歷史上，對先天免疫的了解要晚于獲得性免疫。

20世紀最后10年，細胞膜Toll樣受體(TLRs)的研究進展極大地拓展了我們對天然免疫識別的認識，驗證了致病相關分子模式(PAMP)理論。然而，包括核酸在內的細胞質中的非自我信號是如何被識別的，仍然是個謎。干擾素基因刺激物(STING)于2008年被發(fā)現(xiàn)，是天然免疫中病原體和自身DNA胞質識別的關鍵適配子。

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01252-z

近日，來自華中科技大學的研究者們在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上發(fā)表了題為“Multifaceted functions of STING in human health and disease: from molecular mechanism to targeted strategy”的文章，該研究總結了STING在各種疾病發(fā)病機制中的作用，并重點介紹了靶向疾病治療的小分子化合物的研究進展。最后，研究者討論了必須回答的未決問題。

自從干擾素基因刺激物(Stimator of Interferon gene，STING)被發(fā)現(xiàn)以來，人們一直致力于闡明其激活的分子機制，闡明其作為一種普遍表達的蛋白質的生理功能，并探索其作為一種廣泛的免疫相關疾病的治療靶點的潛力。

由于其正統(tǒng)配體2‘3’-環(huán)狀GMP-AMP(2‘3’-cGAMP)和上游感受器2‘3’-cGAMP合成酶(CGAS)已被發(fā)現(xiàn)，STING在研究最深入的信號級聯(lián)中獲得其中心功能，即cGAS-STING-干擾素途徑。然而，最近通過結構研究、遺傳篩選和生化檢測進行的最新研究極大地擴展了目前對刺生物學的了解。

最近在合成激動劑的跨膜結構域中發(fā)現(xiàn)了第二個配體口袋。在其下游輸出方面，積累的研究概述了STING在其細胞分裂素誘導功能之外的原始和多方面的作用，如自噬、細胞死亡、代謝調節(jié)、內質網(wǎng)(ER)應激和RNA病毒限制。

此外，隨著圈套互動體的擴大，圈套販賣的細節(jié)也越來越清晰。在回顧了病毒干擾的簡要歷史和自發(fā)現(xiàn)STING以來的里程碑事件之后，我們展示了STING生物學的生動全景，考慮到了生化分析的細節(jié)和結構信息，特別是其除了干擾素誘導之外的多種輸出和功能。

SING運輸途徑及其與自噬的關系

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01252-z

本文系統(tǒng)地綜述了cGAMP激活后的刺痛生物學知識，并總結了它們在各種疾病中的作用以及刺痛相關的靶向治療。自2008年STING首次報道以來，研究者對其分子結構信息、功能、調控和時空分布有了大量的了解。這些顯著的成就得益于兩項重要技術：Cryo-EM和CRISPR-Cas9編輯。

STING是迄今尚未分解的最小跨膜蛋白，它的結晶極大地補充了生化實驗，并加強了我們對分子激活反應的結構信息的理解。配備了CRISPR-Cas9技術，在大規(guī)模基因組范圍內揭示了許多參與STING激活的調節(jié)子。

同時，STING作為一種原始蛋白質，被發(fā)現(xiàn)具有多種生物學功能，其功能超越了細胞因子誘導，如自噬、代謝調節(jié)、衰老、細胞死亡、DNA損傷反應和RNA復制限制等。多功能輸出的深度刺激性、互作性和機制值得進一步研究。（ Bioon.com）

參考文獻

Zili Zhang et al. Multifaceted functions of STING in human health and disease:from molecular mechanism to targeted strategy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Dec 23;7(1):394. doi: 10.1038/s41392-022-01252-z.