前列腺癌是全世界男性最常見的非皮膚癌之一。它也是美國癌癥死亡的第二大常見原因。雄激素剝奪療法(ADT)是前列腺癌的一線治療方法，已證明可提高轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的總存活率(OS)。

然而，腫瘤隨后可能對ADT產(chǎn)生耐藥性，并不可避免地發(fā)展為耐去勢前列腺癌(CRPC)。轉(zhuǎn)移是前列腺癌患者死亡的主要原因。盡管已經(jīng)報道了許多潛在的治療靶點(diǎn)，但確定阻止或減緩疾病進(jìn)展的新的分子靶點(diǎn)是至關(guān)重要的。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36439881/

近日，來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海第九人民醫(yī)院的研究者們在Int. J. Biol. Sci.雜志上發(fā)表了題為“ELK1-mediated YTHDF1 drives prostate cancer progression by facilitating the translation of Polo-like kinase 1 in an m6A dependent manner”的文章，該研究發(fā)現(xiàn)表明ELK1/YTHDF1/PLK1/PI3K/AKT軸對前列腺癌的進(jìn)展至關(guān)重要，可能成為前列腺癌治療的潛在靶點(diǎn)。

N6-甲基腺苷(M6A)是哺乳動物中最常見的mRNA修飾之一，它調(diào)控著修飾后的RNA轉(zhuǎn)錄本的命運(yùn)。在本研究中，研究者旨在闡明M6A修飾的“讀取器”YTHDF1(YTHDF1)在前列腺癌發(fā)生中的作用。

研究者采用多組學(xué)方法檢測了YTHDF1在前列腺癌細(xì)胞中表達(dá)的直接靶點(diǎn)。YTHDF1在人前列腺腫瘤以及鄰近或配對的正常組織中的表達(dá)也得到了評估。此外，還進(jìn)行了體內(nèi)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)，以評估YTHDF1在腫瘤發(fā)生中的作用。最后，通過熒光素酶報告實(shí)驗(yàn)和染色質(zhì)免疫沉淀(ChIP)對YTHDF1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控進(jìn)行了研究。

研究者證明了Polo-like kinase1(PLK1)是YTHDF1的直接靶標(biāo)。YTHDF1通過鑒定m6A修飾的PLK1mRNA促進(jìn)PLK1的翻譯效率，并隨后促進(jìn)PI3K/AKT信號通路的過度激活。此外，我們的結(jié)果表明YTHDF1在前列腺癌組織中表達(dá)上調(diào)，并且YTHDF1的高表達(dá)與前列腺癌患者的不良預(yù)后有關(guān)。

此外，在體內(nèi)和體外，YTHDF1基因的上調(diào)促進(jìn)了前列腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。此外，ETS轉(zhuǎn)錄因子ELK1的失調(diào)通過直接結(jié)合YTHDF1啟動子區(qū)域激活了YTHDF1的轉(zhuǎn)錄。

YTHDF1在前列腺癌進(jìn)展中的作用示意圖

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36439881/

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期中的關(guān)鍵因子PLK1是YTHDF1在前列腺癌細(xì)胞中的直接靶點(diǎn)。這一發(fā)現(xiàn)對闡明M6A修飾在前列腺癌發(fā)生中的作用機(jī)制具有重要意義。本研究的結(jié)果表明ELK1激活的YTHDF1以m6A依賴的方式控制PLK1的翻譯效率，并影響PI3K/AKT信號通路的激活。因此，靶向YTHDF1可能是前列腺癌治療的一種有前途的治療策略。（ Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Peizhang Li et al. ELK1-mediated YTHDF1 drives prostate cancer progression by facilitating the translation of Polo-like kinase 1 in an m6A dependent manner. Int J Biol Sci. 2022 Oct 18;18(16):6145-6162. doi: 10.7150/ijbs.75063.