糖皮質(zhì)激素(GCs)和鹽皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)分泌的類固醇激素，受下丘腦-垂體-腎上腺軸的調(diào)節(jié)。皮質(zhì)類固醇通常用來指GC。GCs是多種基本過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，如新陳代謝、細(xì)胞增殖、分化和炎癥。由于其親脂結(jié)構(gòu)，GC能夠迅速通過細(xì)胞膜擴(kuò)散，發(fā)揮其生物學(xué)功能。

有趣的是，許多研究證實，皮膚細(xì)胞對有效的類固醇生成具有完全的生化反應(yīng)。第一種合成的GC在20世紀(jì)50年代末被引入臨床，并被開發(fā)為一種有效的藥物，用于局部和系統(tǒng)治療炎癥和自身免疫內(nèi)臟，分類為特應(yīng)性皮炎，包括濕疹、牛皮癬和硬化癥。不幸的是，長期干預(yù)GC可能會導(dǎo)致各種不良反應(yīng)，包括骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮和皮膚萎縮。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36439879/

近日，來自臺灣中國醫(yī)科大學(xué)的研究者們在Int. J. Biol. Sci.雜志上發(fā)表了題為“Reversion of glucocorticoid-induced senescence and collagen synthesis decrease by LY294002 is mediated through p38 in skin”的文章，該研究結(jié)果表明，LY通過激活p38減少了CP誘導(dǎo)的萎縮標(biāo)志物FKBP51的上調(diào)、GR的磷酸化和GR核轉(zhuǎn)位，同時維持了糖皮質(zhì)激素的抗炎作用。

糖皮質(zhì)激素(GCs)是治療炎癥性皮膚病最常見的治療方法，但它們也有一些副作用，包括慢性治療后的萎縮和膠原減少。特別是，膠原合成的轉(zhuǎn)錄因子和p38信號已被活性的糖皮質(zhì)激素受體(GR)抑制。LY294002(LY)是一種磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑，已被報道能保護(hù)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞免受GC誘導(dǎo)的發(fā)育不良的影響，但其在真皮中的保護(hù)作用尚不清楚。

此外，丙酸氯倍他索(CP)是最常用的商業(yè)合成GC，但關(guān)于CP如何對真皮成纖維細(xì)胞產(chǎn)生副作用的研究有限。在這項研究中，使用CP在人皮膚成纖維細(xì)胞(HDFS)和C57BL/6小鼠身上建立了皮膚萎縮的模型。

CP顯著上調(diào)萎縮標(biāo)志物FK506結(jié)合蛋白5(FKBP51)(體內(nèi)外分別為2.4±0.25和3.3±0.3倍)，磷酸化GR(體內(nèi)外分別為1.96±0.08和2.29±0.25倍)，抑制成纖維細(xì)胞增殖(體外82.71±1.95%)，減少膠原合成(體內(nèi)外分別為0.36±0.05和0.3±0.1倍)，并誘導(dǎo)衰老。

經(jīng)LY處理后均逆轉(zhuǎn)(從1.43±0.08倍至2.8±0.12倍)，且未表現(xiàn)出生長抑制和CP的抗炎作用。有趣的是，LY的保護(hù)作用被p38抑制劑劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)，在劑量20µM時達(dá)到2.9±0.15倍。

在不阻斷CP的抗炎作用的情況下，LY通過p38的調(diào)節(jié)使小鼠皮膚免于CP引起的皮膚萎縮

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36439879/

總之，本研究為LY對GC誘導(dǎo)的人真皮成纖維細(xì)胞皮膚萎縮的保護(hù)作用提供了證據(jù)。這個過程包括抑制PI3K/AKT/mTOR信號來控制成纖維細(xì)胞的衰老，抑制萎縮標(biāo)記FKBP51，以及抑制GR激活，后者通過p38MAPK負(fù)向調(diào)節(jié)膠原合成的轉(zhuǎn)錄因子。（ Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Quoc-Vu Le et al. Reversion of glucocorticoid-induced senescence and collagen synthesis decrease by LY294002 is mediated through p38 in skin. Int J Biol Sci. 2022 Oct 18;18(16):6102-6113. doi: 10.7150/ijbs.73915.