越來越多的證據(jù)表明，USP28可能成為癌癥治療的靶點。為了鑒定其抑制劑，研究者篩選了10萬個合成化合物文庫，發(fā)現(xiàn)了3個具有顯著抑制活性的先導(dǎo)化合物，CT1001-1003。

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01209-2

近日，來自浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院的研究者們在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上發(fā)表了題為“Identification of a class of potent USP25/28 inhibitors with broad-spectrum anti-cancer activity”的文章，該研究確定了一類有效的USP25/28抑制劑，顯示出廣泛的抗腫瘤活性。

這些化合物的優(yōu)化導(dǎo)致了CT1018，一種更強的抑制劑。CT1018與CT1002幾乎相同，只是它在3-氨基上是半甲基化的。有趣的是，3-氨基的完全甲基化幾乎殺死了抑制活性，用乙基取代甲基也導(dǎo)致了較弱的抑制劑。

這些結(jié)果表明，3-氨基的半甲基化是抑制活性的關(guān)鍵。然而，CT1018在基于細胞的檢測中是無效的。持續(xù)優(yōu)化導(dǎo)致CT1073和CT1113。這兩個化合物對USP28以及與之密切相關(guān)的USP25都有很強的抗藥性。

3-氨基半甲基化的重要性對CT1073也是如此，因為它的非甲基化版本CT1008是一種弱得多的抑制物。CT1113含有一個手性中心，一個對映體比另一個對映體更有效。這些化合物的特異性表現(xiàn)為對其他去泛素酶和SENP1缺乏高達10μ的活性。此外，研究者還用SPR儀測量了緩蝕劑與USP25/28之間的相互作用動力學(xué)。I、CT1073和CT1113具有類似的USP25和USP28的KDS。

USP28抑制劑的鑒定

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01209-2

研究者通過主要臟器的組織學(xué)檢查也沒有發(fā)現(xiàn)任何明顯的變化。在腸道中，CT1113處理的小鼠的絨毛與對照組動物的絨毛是難以區(qū)分的。令人驚訝的是，CT1113處理完全沒有破壞隱窩中的增殖(通過BrdU摻入測量)。

C-myc免疫組織化學(xué)染色顯示對照組有很強的c-myc表達，而CT1113處理的腸段c-myc表達明顯減少，這與免疫印跡分析的結(jié)果一致。然而，c-myc的表達在隱窩中持續(xù)存在，這表明盡管受到USP28的抑制，干細胞仍能保持c-myc的表達。

本研究結(jié)果提供了一種解釋，即CT1113處理沒有破壞隱窩中的增殖。此外，在睪丸中，CT1113給藥沒有引起組織結(jié)構(gòu)的任何異常，也沒有引起精原細胞的增殖?？傊?，研究者確定了一類有效的USP25/28抑制劑，顯示出廣泛的抗腫瘤活性。（ Bioon.com）

參考文獻

Jin Peng et al. Identification of a class of potent USP25/28 inhibitors with broad-spectrum anti-cancer activity. Signal Transduct Target Ther. 2022 Dec 8;7(1):393. doi: 10.1038/s41392-022-01209-2.