父親受到的輻射是否會(huì)對(duì)他們的孩子產(chǎn)生影響？這是輻射生物學(xué)中最長(zhǎng)期存在的問(wèn)題之一。利用秀麗隱桿線蟲(chóng)作為一個(gè)模型，Björn Schumacher教授和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，輻射對(duì)成熟精子的損傷無(wú)法修復(fù)，而是會(huì)遺傳給后代。相比之下，雌性卵子要么準(zhǔn)確地修復(fù)損傷，要么如果損傷太嚴(yán)重，就被消除，沒(méi)有損傷傳遞。然而，當(dāng)卵子與被輻射損壞的精子受精時(shí)，卵子提供的母本修復(fù)蛋白試圖修復(fù)父本DNA。為此，機(jī)體使用了一種非常容易出錯(cuò)的修復(fù)機(jī)制，并隨機(jī)融合斷裂的DNA片段。這些斷裂的隨機(jī)融合導(dǎo)致了父系染色體的結(jié)構(gòu)變化。由此產(chǎn)生的后代現(xiàn)在攜帶染色體損傷，反過(guò)來(lái)他們的后代表現(xiàn)出嚴(yán)重的發(fā)育缺陷。這一研究為更好地理解父系輻射暴露的遺傳效應(yīng)機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

這項(xiàng)工作現(xiàn)在以“Inheritance of paternal DNA damage by histone-mediated repair restriction”的標(biāo)題發(fā)表Nature雜志上。

暴露在輻射下的雄性線蟲(chóng)和健康的雌性線蟲(chóng)所產(chǎn)生的后代攜帶著所謂的結(jié)構(gòu)變異——染色體部分的隨機(jī)連接。在后代中，這些畸變導(dǎo)致反復(fù)斷裂，但這種損傷不能再修復(fù)。相反，受損的染色體被密集包裹長(zhǎng)鏈DNA的蛋白質(zhì)(即組蛋白)所保護(hù)，無(wú)法進(jìn)行準(zhǔn)確的修復(fù)。在密集排列的DNA中，修復(fù)蛋白不再能到達(dá)斷裂。填充的DNA結(jié)構(gòu)被特定的組蛋白HIS-24和HPL-1緊緊地連接在一起。當(dāng)這些組蛋白被去除時(shí)，父系遺傳的損傷就完全消除了，可以產(chǎn)生存活的后代。組蛋白控制DNA修復(fù)的可達(dá)性，這一發(fā)現(xiàn)為治療輻射損傷提供了有效的治療靶點(diǎn)。

這也與輻射對(duì)人體的傷害有關(guān)嗎?除了對(duì)線蟲(chóng)的研究，研究小組還在人類(lèi)身上發(fā)現(xiàn)了相同的結(jié)構(gòu)變異，即隨機(jī)組合的染色體。同樣在這里，染色體畸變是由父親遺傳而不是母親。為此，科學(xué)家們分析了來(lái)自1000人基因組計(jì)劃的各種數(shù)據(jù)集，其中包括來(lái)自1000多人的基因數(shù)據(jù)，以及來(lái)自各自母親、父親和孩子的基因數(shù)據(jù)。

“基因組畸變，特別是染色體的結(jié)構(gòu)變異，被認(rèn)為會(huì)增加自閉癥和精神分裂癥等疾病的風(fēng)險(xiǎn)?！边@也意味著，在人類(lèi)中，成熟的精子需要特別保護(hù)，免受輻射損害，受損的成熟精子不應(yīng)該用于受孕?！斑@種損傷可能在放療或化療期間造成，因此在產(chǎn)生新精子以取代受損精子的兩個(gè)月時(shí)間內(nèi)構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。”這是因?yàn)榕c成熟精子相比，新生成的精子有準(zhǔn)確修復(fù)損傷的能力。

有趣的是，科學(xué)家們?cè)谝吧腿祟?lèi)的線蟲(chóng)中也發(fā)現(xiàn)了染色體的結(jié)構(gòu)變異。這些結(jié)果表明，成熟精子的損傷和受精卵中父親DNA的不準(zhǔn)確修復(fù)可能是進(jìn)化過(guò)程中遺傳多樣性的主要驅(qū)動(dòng)因素，并可能是人類(lèi)遺傳疾病的原因。

這項(xiàng)研究是在科隆大學(xué)CECAD衰老研究卓越集群的衰老與疾病基因組穩(wěn)定性研究所進(jìn)行的，并獲得了德國(guó)研究基金會(huì)(DFG)的資助。

文章標(biāo)題

Inheritance of paternal DNA damage by histone-mediated repair restriction