在約翰霍普金斯大學(xué)Kimmel癌癥中心的一項(xiàng)新研究中，研究人員描述了一種由雷帕霉素復(fù)合體1 (mTORC1)信號(hào)通路的機(jī)制靶點(diǎn)過表達(dá)導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合體(TSC)腫瘤抑制基因缺失所驅(qū)動(dòng)的腎癌腫瘤形成的新機(jī)制。他們的發(fā)現(xiàn)為一些最具侵略性的腎細(xì)胞癌指明了潛在的治療靶點(diǎn)。

通過mTOR的非對(duì)抗信號(hào)-過度活性-可能導(dǎo)致調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散的分子家族的異常激活，也稱為致癌轉(zhuǎn)錄因子，特別是小眼畸形轉(zhuǎn)錄因子基因家族(MiTF)。

該研究結(jié)果發(fā)表在11月10日的《Nature Communications》雜志上。

泌尿生殖癌癥專家和研究負(fù)責(zé)人Tamara Lotan博士研究胚胎發(fā)育和癌癥中的mTOR信號(hào)超過十年。雖然mTOR因其在調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)中的作用而成為許多癌癥研究的焦點(diǎn)，但其促進(jìn)癌癥的機(jī)制尚不完全清楚，Lotan說。

Lotan說:“多年來，人們一直認(rèn)為mTOR信號(hào)直接抑制了與小眼球病（microphthalmia）相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子TFEB和TFE3的活性，使它們遠(yuǎn)離細(xì)胞核，無法激活轉(zhuǎn)錄。然而，矛盾的是，我們發(fā)現(xiàn)TFEB和TFE3實(shí)際上是在異常連續(xù)的mTOR信號(hào)下游被激活的?！?/p>

mTOR蛋白在癌細(xì)胞磷酸化中很重要，或激活參與細(xì)胞周期的蛋白質(zhì)，包括細(xì)胞死亡、DNA修復(fù)等。持續(xù)激活的mTOR信號(hào)在腎臟和其他類型的腫瘤中很常見，這些腫瘤易于失去腫瘤抑制基因TSC1或TSC2。

“對(duì)這些機(jī)制的更好理解使這項(xiàng)工作特別有趣，”Kaushal Asrani說，他是Lotan實(shí)驗(yàn)室的研究助理。“我們已經(jīng)知道了一段時(shí)間，有一些腎臟和軟組織腫瘤的亞群可能是由過度活躍的mTOR信號(hào)或直接激活TFEB和TFE3的其他遺傳改變引起的，但這些分子事件是如何聯(lián)系在一起的，這是一個(gè)謎。這項(xiàng)工作表明，在所有情況下，統(tǒng)一的機(jī)制是TFEB和TFE3的激活?！?/p>

這些轉(zhuǎn)錄因子在響應(yīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如氨基酸時(shí)通常是失活的。在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，Asrani發(fā)現(xiàn)這種依賴氨基酸的TFEB和TFE3調(diào)控實(shí)際上在TSC缺失的腎腫瘤細(xì)胞中被抑制，導(dǎo)致它們過度活躍。TFEB和TFE3的聯(lián)合損失足以降低持續(xù)mTOR信號(hào)通路下腫瘤的生長(zhǎng)。

Lotan說，這些新發(fā)現(xiàn)為腎細(xì)胞癌研究提供了信息，同時(shí)也提高了對(duì)其他癌癥的認(rèn)識(shí)，包括胰腺癌和黑色素瘤皮膚癌。

她希望這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)為mTOR過度活躍的腎癌提供新的靶向治療方法，這將是正在進(jìn)行的研究的重點(diǎn)。