在約翰霍普金斯大學(xué)Kimmel癌癥中心的一項新研究中，研究人員描述了一種由雷帕霉素復(fù)合體1 (mTORC1)信號通路的機制靶點過表達導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合體(TSC)腫瘤抑制基因缺失所驅(qū)動的腎癌腫瘤形成的新機制。他們的發(fā)現(xiàn)為一些最具侵略性的腎細胞癌指明了潛在的治療靶點。

通過mTOR的非對抗信號-過度活性-可能導(dǎo)致調(diào)節(jié)細胞生長和擴散的分子家族的異常激活，也稱為致癌轉(zhuǎn)錄因子，特別是小眼畸形轉(zhuǎn)錄因子基因家族(MiTF)。

該研究結(jié)果發(fā)表在11月10日的《Nature Communications》雜志上。

泌尿生殖癌癥專家和研究負責(zé)人Tamara Lotan博士研究胚胎發(fā)育和癌癥中的mTOR信號超過十年。雖然mTOR因其在調(diào)節(jié)細胞分裂和生長中的作用而成為許多癌癥研究的焦點，但其促進癌癥的機制尚不完全清楚，Lotan說。

Lotan說:“多年來，人們一直認為mTOR信號直接抑制了與小眼球病（microphthalmia）相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子TFEB和TFE3的活性，使它們遠離細胞核，無法激活轉(zhuǎn)錄。然而，矛盾的是，我們發(fā)現(xiàn)TFEB和TFE3實際上是在異常連續(xù)的mTOR信號下游被激活的。”

mTOR蛋白在癌細胞磷酸化中很重要，或激活參與細胞周期的蛋白質(zhì)，包括細胞死亡、DNA修復(fù)等。持續(xù)激活的mTOR信號在腎臟和其他類型的腫瘤中很常見，這些腫瘤易于失去腫瘤抑制基因TSC1或TSC2。

“對這些機制的更好理解使這項工作特別有趣，”Kaushal Asrani說，他是Lotan實驗室的研究助理?！拔覀円呀?jīng)知道了一段時間，有一些腎臟和軟組織腫瘤的亞群可能是由過度活躍的mTOR信號或直接激活TFEB和TFE3的其他遺傳改變引起的，但這些分子事件是如何聯(lián)系在一起的，這是一個謎。這項工作表明，在所有情況下，統(tǒng)一的機制是TFEB和TFE3的激活?！?/p>

這些轉(zhuǎn)錄因子在響應(yīng)細胞營養(yǎng)物質(zhì)如氨基酸時通常是失活的。在實驗室實驗中，Asrani發(fā)現(xiàn)這種依賴氨基酸的TFEB和TFE3調(diào)控實際上在TSC缺失的腎腫瘤細胞中被抑制，導(dǎo)致它們過度活躍。TFEB和TFE3的聯(lián)合損失足以降低持續(xù)mTOR信號通路下腫瘤的生長。

Lotan說，這些新發(fā)現(xiàn)為腎細胞癌研究提供了信息，同時也提高了對其他癌癥的認識，包括胰腺癌和黑色素瘤皮膚癌。

她希望這些發(fā)現(xiàn)可能會為mTOR過度活躍的腎癌提供新的靶向治療方法，這將是正在進行的研究的重點。