在過去幾年中心臟病學(xué)領(lǐng)域取得了驚人的進(jìn)展，特別是在心力衰竭、心律失常和心肌病方面，出現(xiàn)了很多有望改變臨床實(shí)踐的創(chuàng)新藥物。本期「心“藥”聞」中我們將介紹3種正在研發(fā)中的新型藥物，分別是Tirzepatide、Ziltivekimab和Obicetrapib。

 

Tirzepatide

 

Tirzepatide是一種葡萄糖依賴的胰島素多肽（GIP）和GLP-1受體雙重激動(dòng)劑，目前研究者正在評(píng)估其用于糖尿病、肥胖和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）患者的療效和安全性，多項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

 

Tirzepatide通過中樞和外周作用，降低食欲，延緩胃排空，改善胰島素敏感性，降低血壓，減少纖維化和炎癥。2022年Tirzepatide獲得FDA批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病。值得注意的是，該藥還被證明能夠持續(xù)減輕無糖尿病參與者的體重，降幅高達(dá)20%。

 

由于Tirzepatide具有抗炎、抗纖維化、減重、減少心外膜脂肪的作用，因此有望用于HFpEF的治療。HFpEF是一種復(fù)雜的臨床綜合征，炎癥和纖維化參與其發(fā)生發(fā)展過程，并且HFpEF常見于肥胖和超重患者。綜上，在HFpEF患者中評(píng)估Tirzepatide的治療作用有明確的科學(xué)依據(jù)。

 

SUMMIT是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的3期試驗(yàn)，比較了Tirzepatide與安慰劑對(duì)HFpEF伴肥胖（BMI ≥ 30 kg/m2）患者的療效和安全性，目前正在評(píng)估功能和癥狀終點(diǎn)以及心衰臨床結(jié)局。通過減少體重、心外膜脂肪、容量超負(fù)荷、纖維化和炎癥，Tirzepatide解決了與肥胖相關(guān)HFpEF的關(guān)鍵因素，可能會(huì)帶來臨床結(jié)局的改善。如果SUMMIT試驗(yàn)獲得成功，將會(huì)為肥胖相關(guān)HFpEF的治療帶來新的選擇。

  

Ziltivekimab

 

Ziltivekimab是一種人白細(xì)胞介素6（IL-6）單克隆抗體，具有抗炎作用，目前正在進(jìn)行3期心血管結(jié)局試驗(yàn)（ZEUS）。基于多種證據(jù)，我們現(xiàn)在了解到炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中起著關(guān)鍵作用。CANTOS和COLCOT等研究取得積極的結(jié)果為ZEUS試驗(yàn)鋪平了道路。

 

CANTOS試驗(yàn)評(píng)估了Canakinumab，一種可以降低IL-6上游細(xì)胞因子il-β的單克隆抗體。在預(yù)設(shè)的分析中，炎癥（C反應(yīng)蛋白和IL-6）減少最多的患者在心血管終點(diǎn)上實(shí)現(xiàn)了最顯著的降低。重要的是，中度CKD患者獲益最大。CKD患者通常處于高度炎癥狀態(tài)，會(huì)大大增加動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）事件的風(fēng)險(xiǎn)。

 

COLCOT和LoDoCo2研究評(píng)估了秋水仙堿的作用。秋水仙堿是一種抗炎藥物，通過破壞中性粒細(xì)胞微管起作用。在近期心梗患者中，秋水仙堿可顯著降低復(fù)發(fā)性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。重要的是，秋水仙堿不僅有效，而且還具有很好的安全性。

 

Ziltivekimab靶向IL-6以及C反應(yīng)蛋白的釋放，其中IL-6是炎癥反應(yīng)的核心細(xì)胞因子，也是炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。ZEUS試驗(yàn)中納入的患者人群心血管風(fēng)險(xiǎn)較高，均已確診ASCVD，且合并慢性腎臟病及C反應(yīng)蛋白水平升高。這項(xiàng)研究中，事件發(fā)生率應(yīng)該很高，如果得到陽性結(jié)果，抗炎藥物可能會(huì)在ASCVD治療中變得非常普遍。

 

Obicetrapib

 

Obicetrapib是一種膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑，目前正在進(jìn)行兩項(xiàng)關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)，即PREVAIL和BROADWAY，評(píng)估其在LDL持續(xù)升高、ASCVD和/或雜合子型家族性高膽固醇血癥的高危患者中的作用。大量研究表明，降低LDL水平可以改善心血管結(jié)局，且呈線性關(guān)系。LDL每降低40 mg/dL，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低21%。而且，患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)越大，接受降LDL治療后心血管絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低也就越多。

 

Obicetrapib除了顯著升高HDL外，還可以強(qiáng)有力地降低LDL水平，在2期試驗(yàn)中LDL降低可達(dá)50%?；谶@一結(jié)果，Obicetrapib有望成為酮類藥物中第一個(gè)實(shí)現(xiàn)有意義的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低的藥物。

 

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資料索引：Seth J. Baum. Pipeline Pulse: A look at tirzepatide, ziltivekimab and obicetrapib. Healio. December 19, 2022.