心包炎是最常見的心包疾病。初次發(fā)作后，15%-30%的患者會(huì)復(fù)發(fā)，50%首次復(fù)發(fā)患者會(huì)再次復(fù)發(fā)?；颊咄ǔ＿M(jìn)展為秋水仙堿耐藥和皮質(zhì)類固醇依賴性疾病。迅速發(fā)展的心臟磁共振成像（CMR）技術(shù)和新型靶向療法為復(fù)發(fā)性心包炎的管理帶來了曙光。本文總結(jié)了復(fù)發(fā)性心包炎診斷和治療方法，特別強(qiáng)調(diào)了CMR和白介素-1（IL-1）阻滯劑在復(fù)發(fā)性心包炎個(gè)體化治療中的作用。

 

病因?qū)W

 

復(fù)發(fā)心包炎的病因包括結(jié)核病、病毒感染、心臟損傷后綜合征、甲狀腺功能減退、惡性腫瘤、自身免疫性疾病以及放射治療等。2015 ESC指南僅推薦在（1）疑似結(jié)核病、（2）臨床表現(xiàn)提示特殊病因（如全身炎癥性疾病）或（3）具有預(yù)后不良危險(xiǎn)因素（如治療1周后對(duì)非甾體抗炎藥[NSAID]無反應(yīng)、心包填塞以及心肌受累等）的患者中查找病因。

 

病理生理學(xué)

 

圖1 復(fù)發(fā)性心包炎的自身炎癥途徑

 

近期有研究表明，特發(fā)性復(fù)發(fā)性心包炎患者與IL-1介導(dǎo)的自身炎癥性疾病具有相同的臨床和遺傳特征，從治療角度，其提倡使用IL-1阻滯劑作為患者的靶向治療。

 

臨床表現(xiàn)和診斷

 

心包炎患者表現(xiàn)為彌漫性劇烈胸痛，發(fā)病迅速，坐位和前傾時(shí)可改善，平臥或深呼吸時(shí)可加重，在疾病活動(dòng)期也可能出現(xiàn)間歇性低熱。

 

根據(jù)2015 ESC指南，急性心包炎的診斷應(yīng)基于以下4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)：（1）心包炎胸痛，（2）心包摩擦音，（3）心電圖顯示新出現(xiàn)的彌漫性ST段抬高或PR段壓低，以及（4）新出現(xiàn)或惡化的心包積液。

 

診斷復(fù)發(fā)性心包炎需符合以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：（1）有記錄的急性心包炎首次發(fā)作，（2）無癥狀間隔至少4周，以及（3）基于急性心包炎標(biāo)準(zhǔn)的后續(xù)復(fù)發(fā)。應(yīng)用多種抗炎藥物治療的患者可能不符合以上標(biāo)準(zhǔn)。

 

炎癥標(biāo)志物（如紅細(xì)胞沉降率和C-反應(yīng)蛋白[CRP]）以及計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）和CMR評(píng)估等可用于診斷疑似病例。

 

1.炎癥標(biāo)志物

 

目前，尚無針對(duì)心包炎的特異性炎癥標(biāo)志物。現(xiàn)行指南建議使用CRP和紅細(xì)胞沉降率診斷疑似病例中急性/復(fù)發(fā)性心包炎、指導(dǎo)治療時(shí)間、進(jìn)行疾病監(jiān)測(cè)和評(píng)估治療反應(yīng)。

 

在癥狀出現(xiàn)后至少12小時(shí)，96%的急性心包炎患者CRP升高。高敏CRP（hsCRP）可用于檢測(cè)較低濃度的CRP。在接受治療的第1周hs-CRP水平升高與復(fù)發(fā)相關(guān)。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）和hsCRP與心包填塞和復(fù)發(fā)性心包炎的復(fù)合終點(diǎn)獨(dú)立相關(guān)。

 

2.影像學(xué)

 

對(duì)于急性心包炎，超聲心動(dòng)圖可用于基線評(píng)估和排除相關(guān)后遺癥，如心包積液、心包填塞、與心肌受累相關(guān)的左心室功能障礙。

 

對(duì)于復(fù)發(fā)性和縮窄性心包炎患者，CMR常用于評(píng)估心包解剖結(jié)構(gòu)、心臟血流動(dòng)力學(xué)、心包積液的定性和定量以及疾病分期，有助于診斷、監(jiān)測(cè)和管理疾病。CMR的晚期釓增強(qiáng)（LGE）和T2加權(quán)短tau反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列成像可提示心包炎的嚴(yán)重程度和發(fā)病時(shí)間。

 

表1 心包炎頻譜

 

 

CMR與炎癥標(biāo)志物可以識(shí)別并發(fā)癥（復(fù)發(fā)/縮窄/填塞）風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，是確定受累患者治療持續(xù)時(shí)間的有效手段，但成本較高，并可能導(dǎo)致釓沉積。脂肪抑制LGE序列可用于提高識(shí)別心包病變的特異性。識(shí)別縮窄性心包炎對(duì)于重新定義疾病過程并避免長(zhǎng)期并發(fā)癥和心包切除術(shù)至關(guān)重要。

 

具有高空間分辨率的心臟CT是檢測(cè)心包鈣化最敏感的方式，還可用于檢測(cè)心包增厚，如果伴有心包碘造影劑增強(qiáng)，則提示持續(xù)存在炎癥。

 

治療

 

心包炎的治療方法包括非甾體抗炎藥（NSAID）、秋水仙堿、皮質(zhì)類固醇和其他類固醇保留劑。治療（開始/遞增）、逐漸減量或停止治療取決于炎癥程度，一般可通過患者的癥狀和生物標(biāo)志物獲知。但對(duì)于服用抗炎藥物的患者，這些標(biāo)志物的敏感性和特異性有限，可選擇CMR。

 

現(xiàn)有療法

 

1.NSAID

NSAID是急性和復(fù)發(fā)性心包炎的主要治療藥物。合并心血管疾病患者首選阿司匹林。其他藥物包括布洛芬、吲哚美辛等。患者需使用質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行胃保護(hù)，并定期進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查以監(jiān)測(cè)腎毒性。

 

2.秋水仙堿

秋水仙堿與NSAID均為急性和復(fù)發(fā)性心包炎的一線治療藥物。CORE和CORP試驗(yàn)顯示，使用秋水仙堿使復(fù)發(fā)性心包炎患者的復(fù)發(fā)率降低、緩解率改善和癥狀消退加速。COPE和ICAP研究表明，秋水仙堿可降低持續(xù)性和復(fù)發(fā)性心包炎發(fā)生率。包括1981例心包炎患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿可降低心包切除術(shù)后綜合征的復(fù)發(fā)率和發(fā)生率。

 

3.皮質(zhì)類固醇

對(duì)于NSAID和秋水仙堿治療癥狀不完全緩解或無緩解的患者，可添加皮質(zhì)類固醇。皮質(zhì)類固醇也適用于NSAID/秋水仙堿不耐受或禁忌證患者。盡管皮質(zhì)類固醇可快速緩解癥狀，但會(huì)增加復(fù)發(fā)性和慢性心包炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。注意在癥狀完全緩解且CRP水平正常后，才可開始減量。當(dāng)給藥達(dá)到一定閾值（10-15mg/d）時(shí)，建議緩慢減量（每2-6周1-2.5mg）。

 

4.其他類固醇保留劑

免疫抑制劑（如硫唑嘌呤等）主要用作類固醇保留劑。2015 ESC指南建議使用硫唑嘌呤和靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）作為復(fù)發(fā)性心包炎的三線藥物（Ⅱb）。

 

對(duì)于秋水仙堿耐藥、皮質(zhì)類固醇依賴的復(fù)發(fā)性心包炎患者，在添加IVIG、硫唑嘌呤或IL-1抑制劑等藥物之前，應(yīng)考慮咨詢免疫學(xué)/風(fēng)濕病學(xué)專家。

 

新型療法

 

IL-1阻滯劑推薦用于對(duì)秋水仙堿無反應(yīng)、感染陰性、皮質(zhì)類固醇依賴的復(fù)發(fā)性心包炎患者。然而高成本限制了此類藥物的廣泛使用。未來的研究應(yīng)探索早期使用IL-1抑制劑代替皮質(zhì)類固醇的可能性，以及理想的減量方案。

 

1.利納西普（Rionacept）

利納西普是一種二聚體融合蛋白，捕獲IL-1α和IL-1β并阻止其與IL-1受體融合，從而打破心包炎級(jí)聯(lián)的自催化循環(huán)。

 

RHAPSODY試驗(yàn)包括61例秋水仙堿耐藥、皮質(zhì)類固醇依賴的復(fù)發(fā)性心包炎患者?；颊唠S機(jī)接受利納西普和安慰劑治療，隨訪16周。主要結(jié)果顯示，安慰劑組23例（74%）患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)中位時(shí)間為8.6周；利納西普組2例（7%）患者復(fù)發(fā)。

 

基于RHAPSODY試驗(yàn)結(jié)果，利納西普獲批（FDA）用于治療復(fù)發(fā)性心包炎并可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

 

2.卡納單抗（Canakinumab）

卡納單抗是一種靶向IL1β的IgG1人單克隆抗體，但因其成本高且缺乏數(shù)據(jù)，卡納單抗不常用于心包炎治療。

 

3.阿那白滯素（Anakinra）

 阿那白滯素一種重組人IL-1受體拮抗劑。AIRTRIP試驗(yàn)中位隨訪14個(gè)月顯示，在秋水仙堿耐藥、糖皮質(zhì)激素依賴的復(fù)發(fā)性心包炎患者中，阿那白滯素可顯著降低患者的復(fù)發(fā)率。IRAP登記項(xiàng)目包括224名患者，在接受6個(gè)月阿那白滯素治療后，患者心包炎復(fù)發(fā)率（每名患者每年復(fù)發(fā)2.3次降至0.4次）和皮質(zhì)類固醇使用率（從80%降至27%）降低。近期一項(xiàng)包括397名患者的薈萃分析顯示，與安慰劑和/或標(biāo)準(zhǔn)治療相比，阿那白滯素與心包炎復(fù)發(fā)率降低90%以上有關(guān)。

 

值得注意的是，一旦患者的癥狀得到控制，建議逐漸減量，并監(jiān)測(cè)癥狀、炎癥生物標(biāo)志物、實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)檢查。

圖2 復(fù)發(fā)性心包炎治療算法

 

外科手術(shù)

 

心包切除術(shù)的適應(yīng)證包括難治性復(fù)發(fā)性心包炎、縮窄性心包炎、保守治療失敗的部分乳糜性心包積液患者以及復(fù)發(fā)性心包積液，尤其是在包裹性積液或需要活檢材料時(shí)。對(duì)于伴衰弱癥狀的復(fù)發(fā)性心包炎患者，在徹底藥物治療失敗后，可考慮進(jìn)行心包切除術(shù)。由于不完全心包切除術(shù)或心外膜炎，術(shù)后胸痛可能持續(xù)存在。對(duì)于縮窄性心包炎患者，CMR無明顯的心包LGE和/或心臟CT存在心包鈣化，也可進(jìn)行心包切除術(shù)。

 

心包切除術(shù)是一種高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)，手術(shù)死亡率為6%-10%，但近期來自專業(yè)中心的報(bào)告表明，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)主要取決于病因和合并癥，特發(fā)性病例的手術(shù)死亡率低于1.5%。

 

小結(jié)

 

復(fù)發(fā)性心包炎主要依據(jù)癥狀和炎癥標(biāo)志物進(jìn)行診斷，然而對(duì)于服用抗炎藥的患者缺乏準(zhǔn)確性。CMR可通過提供心包特征來觀察心包炎的組織病理學(xué)、進(jìn)展和預(yù)后，有助于決定是否繼續(xù)、減少或強(qiáng)化抗炎治療方案，有助于復(fù)發(fā)性心包炎患者的個(gè)體化治療。

 

由于治療選擇有限以及抗炎藥物的不良反應(yīng)，復(fù)發(fā)性心包炎的治療較急性心包炎更具挑戰(zhàn)性。對(duì)于秋水仙堿耐藥、皮質(zhì)類固醇依賴的復(fù)發(fā)性心包炎患者可選擇在當(dāng)前的藥物方案中加入IL-1阻滯劑。

 

醫(yī)脈通編譯自：Kumar S, Khubber S, Reyaldeen R, Agrawal A, et al. Advances in Imaging and Targeted Therapies for Recurrent Pericarditis: A Review. JAMA Cardiol. 2022 Sep 1;7(9):975-985. doi: 10.1001/jamacardio.2022.2584. PMID: 35976625.