眼下，新冠病毒正在全國(guó)肆虐，很多人“陽(yáng)了”或已經(jīng)“陽(yáng)過(guò)”，不少人有或輕或重的癥狀。

既往報(bào)告顯示，在一些新冠病毒感染住院患者中，部分會(huì)出現(xiàn)心臟檢查結(jié)果異常以及各種心血管并發(fā)癥，包括心肌損傷、血栓形成、心律失常等。有些患者的心臟癥狀（如胸悶、心悸、氣短、乏力）甚至?xí)掷m(xù)數(shù)月。

近期，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）發(fā)布了關(guān)于成年人新冠感染心血管后遺癥的專家共識(shí)決策路徑，對(duì)心肌炎和其他形式的心肌受累、新冠病毒感染非急性期后遺癥的定義、發(fā)生率、處理方法以及如何恢復(fù)運(yùn)動(dòng)給出了建議。

新冠感染的臨床譜

（1）無(wú)癥狀（或癥狀前）：新冠感染檢測(cè)呈陽(yáng)性但沒(méi)有癥狀。

（2）輕癥：有新冠感染癥狀或體征（例如發(fā)燒、咳嗽、咽痛痛和不適），但無(wú)呼吸困難或胸部影像學(xué)異常；

（3）中度癥狀：患有下呼吸道疾?。ɡ?tag data-tag="25876" title="肺炎">肺炎），但氧飽和度≥94%；

（4）重癥：患有下呼吸道疾病，氧飽和度<94%，動(dòng)脈氧分壓與吸入氧分壓(PaO2/FiO2)<300 mmHg，呼吸>30次分，或影像學(xué)上肺野浸潤(rùn)>50%；

（5）危重癥：患有下呼吸道疾病并伴有呼吸衰竭、感染性休克和/或多器官功能障礙。

一、新冠感染心肌炎

新冠感染引起的心肌損傷已有廣泛報(bào)道，其發(fā)生率因所研究的人群而異。包括但不限于心肌炎、1 型心梗和2型心梗、兒童和成人多系統(tǒng)炎癥綜合征、takotsubo（應(yīng)激性）心肌病、由肺栓塞引起的急性肺心病、慢性疾病引起的心肌損傷等。由于這些病因中的一種或多種可能并存，因此有時(shí)很難確定具體的根本原因。

（1）心肌炎：

診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：

1) 心臟癥狀，包括，胸痛、呼吸困難、心悸、暈厥等；

2) 心臟肌鈣蛋白（cTn）升高；

3) 心臟檢查異常，包括：

a.心電圖異常（例如，彌漫性 T 波倒置、ST 段抬高但無(wú)對(duì)應(yīng)導(dǎo)聯(lián)ST段壓低、QRS波增寬）

b.超聲心動(dòng)圖異常（左室壁運(yùn)動(dòng)異常，通常與冠狀動(dòng)脈分布無(wú)關(guān)）

c.磁共振異常（例如，非缺血性晚期釓增強(qiáng)）；

d.活檢或尸檢評(píng)估的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)。

心肌炎可進(jìn)一步分為可能、很可能和確定。

可能的心肌炎(Possible myocarditis)：包括：1) 心臟癥狀；2) cTn升高；和3) 心電圖和/或超聲心動(dòng)圖異常，但a) 心內(nèi)膜心肌活檢或磁共振未發(fā)現(xiàn)急性心肌炎，或b) 未行活檢或磁共振。理想情況下，≥50歲男士和≥55歲女士應(yīng)排除冠狀動(dòng)脈疾病。

很可能的心肌炎(Probable myocarditis)：包括上述情況，在新冠感染后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行的磁共振和/或活檢顯示有心肌炎。

明確的心肌炎(Definite myocarditis)：包括上述情況，但在新冠感染時(shí)進(jìn)行的磁共振和/或活檢顯示有活動(dòng)性心肌炎。

（2）心肌受累：不符合可能、很可能或明確心肌炎標(biāo)準(zhǔn)。但有心電圖、超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振和/或組織病理學(xué)異常，有或沒(méi)有癥狀，有或無(wú)cTn升高。

（3）心肌損傷：cTn超過(guò)第99個(gè)百分位數(shù)參考上限。原因可能很多，如氧供需失衡和細(xì)胞因子風(fēng)暴。無(wú)論病因如何，新冠病毒感染引起的心肌損傷預(yù)后較差。

嚴(yán)重程度與檢查的相關(guān)性差

發(fā)燒、呼吸困難、咳嗽和胸痛是新冠感染心肌炎最常見的癥狀。其他癥狀包括胸部不適、疲勞、心悸和暈厥。盡管癥狀可能會(huì)在初步診斷后3個(gè)月內(nèi)消退，但有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，癥狀持續(xù)時(shí)間可超過(guò)12個(gè)月。

雖然心肌炎可被歸類為無(wú)癥狀、輕度、中度和暴發(fā)性，但也可以使用胸痛、呼吸困難和功能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。

癥狀的嚴(yán)重程度與左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、cTn、利鈉肽和C反應(yīng)蛋白的相關(guān)性差。

盡管伴有心源性休克的暴發(fā)性心肌炎可發(fā)生于新冠感染，但敗血癥和/或過(guò)度炎癥狀態(tài)引起的分布性休克（distributive shock）也可能發(fā)生。分布性休克是因血管舒張功能障礙引起血流分配紊亂，導(dǎo)致相對(duì)的有效循環(huán)容量不足。

對(duì)41例與新冠感染相關(guān)的心肌炎病例的系統(tǒng)回顧中，分別有27%和12%的患者出現(xiàn)心源性休克和分布性休克。

流行病學(xué)：心肌炎診斷存在挑戰(zhàn)

評(píng)估新冠病毒感染者中真正的心肌炎存在挑戰(zhàn)。

一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)年輕成年人（<20歲）的調(diào)查顯示，估計(jì)新冠病毒感染性心肌炎的發(fā)病率約為萬(wàn)分之4.5。前瞻性和回顧性研究、尸檢、心臟磁共振檢查得到的數(shù)據(jù)可能更高。但幸運(yùn)的是，暴發(fā)性心肌炎非常罕見。

在針對(duì)新冠肺炎住院患者的一項(xiàng)前瞻性橫斷面研究中，超聲心動(dòng)圖研究表明，高達(dá)40%的患者可能存在心肌功能障礙。

尸檢結(jié)果表明，非特異性心臟炎癥和（或）損傷并不罕見。

有研究發(fā)現(xiàn)，在接受心臟尸檢的277例患者中，7.2%發(fā)現(xiàn)典型心肌炎，12.6%發(fā)現(xiàn)非心肌炎性浸潤(rùn)，13.7%發(fā)現(xiàn)缺血，4.7%發(fā)現(xiàn)急性心梗，47.8%發(fā)現(xiàn)至少一種心血管組織病理學(xué)異常，如大血管或微血管血栓、炎癥或管腔內(nèi)巨核細(xì)胞。

高危人群

高齡、男性、有潛在心血管疾病、肥胖、糖尿病、高血壓、免疫抑制和嚴(yán)重全身性疾病等人群，感染新冠病毒后更容易出現(xiàn)心肌炎。

管理

1. 無(wú)癥狀（亞臨床）心肌受累

由于大多數(shù)無(wú)癥狀者未對(duì)心臟進(jìn)行檢測(cè)，因此這一群體可能非常小。這種情況的長(zhǎng)期后果尚不清楚，對(duì)這些人進(jìn)行預(yù)期管理仍然是合理的。

2. 當(dāng)懷疑新冠病毒累及心臟時(shí)，初始檢查應(yīng)包括心電圖、心肌肌鈣蛋白（最好檢測(cè)高敏心肌肌鈣蛋白）和超聲心動(dòng)圖。

3. 對(duì)于心肌肌鈣蛋白升高和（或）心電圖或超聲心動(dòng)圖異常、懷疑心肌炎的患者，建議咨詢心臟醫(yī)生。

4. 對(duì)于血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的疑似心肌炎患者，建議進(jìn)行心臟磁共振檢查。

5. 建議輕度或中度心肌炎患者住院治療，最好是在高級(jí)心衰中心治療。暴發(fā)性心肌炎患者應(yīng)在專長(zhǎng)于晚期心衰、機(jī)械循環(huán)支持和其他高級(jí)治療的中心接受治療。

6. 合并心肌炎的新冠肺炎患者需要持續(xù)吸氧，應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素治療。

7. 對(duì)于疑似心包受累的患者，使用非甾體類抗炎藥、秋水仙堿和（或）潑尼松治療是合理的。

8. 對(duì)于疑似或確診為新冠病毒感染性心肌炎，并伴有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或成人多系統(tǒng)炎癥綜合征的患者，可考慮靜脈注射糖皮質(zhì)激素。對(duì)于活檢證實(shí)有嚴(yán)重心肌浸潤(rùn)或暴發(fā)性心肌炎的患者，也可考慮經(jīng)驗(yàn)性使用糖皮質(zhì)激素，以平衡感染風(fēng)險(xiǎn)。

9. 在合適的情況下，患者出院后應(yīng)啟動(dòng)或繼續(xù)給予指南建議的心衰藥物治療。

10. 新冠肺炎mRNA疫苗接種后的心肌炎罕見。在接種第二劑疫苗后的年輕男性（12~17歲）中觀察到的發(fā)生率最高。

11. 迄今為止，對(duì)所有年齡和性別人群來(lái)說(shuō)，接種新冠肺炎疫苗可帶來(lái)很好的效益風(fēng)險(xiǎn)比。

12. 一般來(lái)說(shuō)，疫苗相關(guān)心肌炎的診斷、分類和治療方式應(yīng)類似于新冠病毒感染后的心肌炎。

二、新冠感染心血管后遺癥和心血管綜合征

新冠感染后遺癥（PASC）是從新冠感染康復(fù)后出現(xiàn)或持續(xù)數(shù)周至數(shù)月的一系列癥狀。

共識(shí)將心血管后遺癥患者分為2類，一是有存在心血管異常的患者（心血管病后遺癥，PASC-CVD），第二類是檢查結(jié)果正常但有癥狀，并稱之為心血管綜合征（PASC-CVS）。

患者通常會(huì)出現(xiàn)多種癥狀，包括疲勞、認(rèn)知功能障礙、睡眠障礙和運(yùn)動(dòng)不耐受。報(bào)告的癥狀幾乎涵蓋每個(gè)器官系統(tǒng)，對(duì)生活質(zhì)量的影響各不相同。

胸痛、呼吸困難和心悸比較常見。也可能會(huì)出現(xiàn)血壓升高、與活動(dòng)不相關(guān)的心動(dòng)過(guò)速和/或血氧飽和度下降。目前還缺乏有助于指導(dǎo)診斷、治療和預(yù)后的數(shù)據(jù)。需要以患者為中心的護(hù)理模式來(lái)最佳地解決這種情況。

英國(guó)新冠感染后遺癥定義為新冠感染期間或之后出現(xiàn)的癥狀和體征持續(xù)超過(guò)12周，并且無(wú)法通過(guò)其他診斷來(lái)解釋。

世界衛(wèi)生組織的將后遺癥定義為具有可能或確診的新冠感染者癥持續(xù)至少 2 個(gè)月，且無(wú)法通過(guò)其他診斷來(lái)解釋的癥狀。

美國(guó)疾控中心將后遺癥定義為在首次感染新冠后4周或更長(zhǎng)時(shí)間出現(xiàn)的一系列新的、復(fù)發(fā)的或持續(xù)的健康問(wèn)題。

多達(dá)10%~30%的人在感染新冠病毒后長(zhǎng)期存在癥狀，其中一部分可能與心血管系統(tǒng)有關(guān)。

心血管后遺癥包括但不限于心肌炎和其他形式的心肌受累、心包炎、由于阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病、微血管功能障礙、左心室和/或右心室受累加重心肌缺血、血栓栓塞引起的新發(fā)或惡化的心肌缺血、肺部疾病的心血管后遺癥（例如，肺動(dòng)脈高壓、右心室衰竭）和心律失常（例如，房顫、室性早搏、非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速）。

但辨別心血管病后遺癥是從急性感染開始、在疾病緩解期間還是恢復(fù)后的新發(fā)的，可能具有挑戰(zhàn)性。心肌病、缺血性心臟病、心律失常的評(píng)估和管理策略應(yīng)遵循現(xiàn)有的指南。

新冠后心血管綜合征：運(yùn)動(dòng)不耐受和心動(dòng)過(guò)速最常見

新冠后心血管綜合征是一種異質(zhì)性疾病，包括廣泛的心血管癥狀，但檢查又不能發(fā)現(xiàn)心血管病的客觀證據(jù)。

運(yùn)動(dòng)不耐受和心動(dòng)過(guò)速是兩種最常見的報(bào)告癥狀；其他包括胸痛和呼吸困難，伴有或不伴有運(yùn)動(dòng)不耐受。

直立性不耐受伴站立時(shí)過(guò)度心動(dòng)過(guò)速可能是體位性直立性心動(dòng)過(guò)速綜合征 （POTS）的表現(xiàn)。在沒(méi)有體位性低血壓的情況下，POTS 患者在安靜站立5~10分鐘后的心率通常比臥位心率高>30次/分鐘（通常 >120 次/分鐘）。癥狀包括心悸、頭暈、虛弱、疲勞、視力模糊和運(yùn)動(dòng)不耐受。

其他伴隨癥狀包括疲勞；認(rèn)知問(wèn)題，包括記憶障礙、注意力缺陷和執(zhí)行功能差（通常被描述為腦霧）；睡眠障礙；勞累后不適。

腦霧（brain fog）是一系列癥狀，包括認(rèn)知能力下降，無(wú)法集中注意力和多任務(wù)處理，以及短期和長(zhǎng)期記憶的喪失，影響了日常大腦功能。

運(yùn)動(dòng)不耐受：患者在感染后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)不耐受與疲勞、勞累后不適和腦霧的癥狀與肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征(ME/CFS)相似。定義為1) 居家或工作能力嚴(yán)重受損，持續(xù) 6 個(gè)月以上，伴有新發(fā)或確定發(fā)作（但不是終生）的極度疲勞，即休息后沒(méi)有明顯緩解；2) 勞累后不適；3) 睡眠不足。

呼吸短促、咳嗽和胸膜炎性胸痛是新冠感染后遺癥常見的癥狀。還有些人表現(xiàn)為無(wú)法充分呼吸，使行走和/或日常生活受限。

新冠肺炎后胸悶常見，原因包括：1）肺栓塞，特別是當(dāng)呼吸困難伴有運(yùn)動(dòng)性氧飽和度降低、心動(dòng)過(guò)速和/或暈厥時(shí)；2）肺炎；3）擴(kuò)散能力受損；4）肺纖維化；5）神經(jīng)肌肉無(wú)力；6）哮喘新發(fā)或惡化；和7）由于肺血管炎癥引起的支氣管高反應(yīng)性。在因新冠肺炎住院的患者中，出院6個(gè)月后肺功能受損很常見。

心臟病科醫(yī)生應(yīng)進(jìn)行全面的病史和體檢，以明確心血管后遺癥。如果懷疑心肌炎、心包炎或其他心肌受累，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估。根據(jù)臨床表現(xiàn)，可能還需要CT肺動(dòng)脈造影檢查。

對(duì)于何時(shí)應(yīng)考慮診斷為新冠后心血管綜合征，尚無(wú)確定的時(shí)間表。其診斷應(yīng)該平衡早期檢測(cè)、診斷和干預(yù)的潛在益處，也要注意在沒(méi)有干預(yù)的情況下本可以康復(fù)者卻進(jìn)行了不必要的檢測(cè)和治療。

新冠后心血管綜合征的機(jī)制包括炎癥、免疫激活、病毒持續(xù)存在、潛伏病毒的觸發(fā)、內(nèi)皮功能障礙、運(yùn)動(dòng)代謝受損和病毒感染后嚴(yán)重的心臟功能失調(diào)。

流行病學(xué)

一項(xiàng)超過(guò)50萬(wàn)人的英國(guó)研究顯示，在自我報(bào)告曾感染新冠病毒的人中，1/3至少有一種癥狀（如氣短、胸痛、乏力）、約15%有≥3種癥狀持續(xù)≥12周。

在一項(xiàng)瑞典醫(yī)務(wù)人員的研究中，10%報(bào)告輕度感染后8個(gè)月以上仍持續(xù)有癥狀，氣短、心悸是最常見的十大癥狀中的兩種。

在中國(guó)香港的新冠肺炎住院患者中，10%報(bào)告感染后6個(gè)月時(shí)有心動(dòng)過(guò)速，且在12個(gè)月時(shí)仍無(wú)明顯變化。

來(lái)自56個(gè)國(guó)家的3700多名自稱有長(zhǎng)新冠后遺癥的患者參與調(diào)查，大多數(shù)為30~60歲的白人女士，超過(guò)90%報(bào)告癥狀持續(xù)35周以上，一半人在6個(gè)月時(shí)仍無(wú)法重返工作崗位。其中85%的患者自報(bào)有心血管癥狀（胸痛/燒心、心悸、心動(dòng)過(guò)速）。

而在一些新冠病毒感染后非急性期后遺癥患者中，僅23%有心血管病變，大多數(shù)人的癥狀不能歸因于心血管疾病。

管理

1. 對(duì)于有心血管癥狀、疑似新冠病毒感染后遺癥的患者，合理的初始檢查包括：（1）基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)（包括心肌肌鈣蛋白）；（2）心電圖；（3）超聲心動(dòng)圖；（4）動(dòng)態(tài)心律監(jiān)測(cè)；（5）胸片和（或）胸部CT；和（或）（6）肺功能檢查。

2. 對(duì)于有以下情況的新冠病毒感染后遺癥患者，建議咨詢心臟醫(yī)生：（1）心臟檢查結(jié)果異常；（2）已有心血管病的患者出現(xiàn)新的癥狀或體征，或原有癥狀或體征加重；（3）新冠病毒感染期間記錄有心臟并發(fā)癥；和（或）（4）無(wú)法解釋的持續(xù)心肺癥狀。

3. 對(duì)于有心動(dòng)過(guò)速、運(yùn)動(dòng)/立位不耐受和（或）失調(diào)的新冠病毒感染非急性期心血管綜合征患者，建議最初進(jìn)行臥式或半臥式運(yùn)動(dòng)（如劃船、游泳、騎自行車），隨著立位不耐受改善，逐漸過(guò)度到直立運(yùn)動(dòng)。剛開始運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間也應(yīng)該短一點(diǎn)，每天5~10分鐘，可隨著體能提高而逐漸延長(zhǎng)。

4. 針對(duì)鹽和液體負(fù)荷的非藥物干預(yù)手段，可緩解心動(dòng)過(guò)速、心悸和（或）直立性低血壓患者的癥狀。也可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)使用β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑、伊伐布雷定、氟氫可的松和米多君。

5. 對(duì)于沒(méi)有缺血證據(jù)的胸痛患者，可以考慮各種經(jīng)驗(yàn)治療。如果疼痛本質(zhì)上是胸膜炎或存在潛在的炎癥成分（如肋軟骨炎），則1至2周的試驗(yàn)性非甾體抗炎藥試驗(yàn)，并根據(jù)需要添加低劑量秋水仙素。對(duì)于疑似內(nèi)皮功能障礙的患者，可嘗試鈣拮抗劑劑、長(zhǎng)效硝酸鹽和/或雷諾嗪。

6. 對(duì)于與心血管疾病無(wú)關(guān)的呼吸困難患者，應(yīng)考慮呼吸科會(huì)診，以指導(dǎo)進(jìn)一步評(píng)估和管理。結(jié)合有氧訓(xùn)練和膈肌呼吸運(yùn)動(dòng)的物理治療，是潛在通氣異常和肌肉功能障礙的有益輔助手段。

7. 在門診可進(jìn)行10分鐘的活動(dòng)站立測(cè)試，以評(píng)估血壓和心率的動(dòng)態(tài)變化。包括仰臥后5分鐘、站立后立即以及之后2、5和10分鐘測(cè)量血壓和心率。

直立性低血壓是指站立3分鐘內(nèi)收縮壓下降至少20 mmHg或舒張壓下降至少10 mmHg。

在沒(méi)有直立性低血壓的情況下，POTS的定義是19歲以下的人心率每分鐘增加30次以上，19歲以下者心率每分鐘超過(guò)40次，和/或10分鐘活動(dòng)站立試驗(yàn)期間心率每分鐘120次以上。值得注意的是，心動(dòng)過(guò)速應(yīng)持續(xù)30秒以上，并伴有癥狀。

如果可行，6分鐘步行測(cè)試可以幫助評(píng)估功能能力，同時(shí)監(jiān)測(cè)心率和氧飽和度。

8. 鑒于新冠感染傾向于累及肺部，初步評(píng)估應(yīng)側(cè)重于排除肺部病變。包括胸部X光和/或肺部CT，以及肺功能。

新冠感染后可能會(huì)出現(xiàn)心血管后遺癥和新冠心血管綜合征，對(duì)生活質(zhì)量有不同的影響。由于對(duì)這些疾病還有很多需要了解的地方，目前迫切需要加強(qiáng)研究，以更好地了解其流行病學(xué)、潛在機(jī)制以及評(píng)估和管理的最佳方法。

三、如何恢復(fù)運(yùn)動(dòng)

1. 近期無(wú)癥狀感染的運(yùn)動(dòng)員，可以在自我隔離期間停止運(yùn)動(dòng)3天后恢復(fù)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。

2. 近期感染后出現(xiàn)輕度或中度非心肺癥狀的運(yùn)動(dòng)員，可在癥狀緩解后恢復(fù)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。

3. 感染≥3個(gè)月且無(wú)持續(xù)心肺癥狀的運(yùn)動(dòng)員，可以恢復(fù)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，無(wú)需進(jìn)行額外檢查。

4.有持續(xù)心肺癥狀（胸痛/胸悶、心悸或暈厥）的新冠肺炎康復(fù)期運(yùn)動(dòng)員和（或）因懷疑心臟受累而需要住院治療的運(yùn)動(dòng)員，應(yīng)接受三聯(lián)檢查，即心電圖、心肌肌鈣蛋白和超聲心動(dòng)圖。

恢復(fù)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后出現(xiàn)新的心肺癥狀的患者，也應(yīng)進(jìn)行三聯(lián)檢查。

5. 如果三聯(lián)檢查異?；虺掷m(xù)存在心肺癥狀，建議進(jìn)行心臟磁共振檢查。

6. 有心肌炎的運(yùn)動(dòng)員應(yīng)停止運(yùn)動(dòng)3~6個(gè)月。

7. 極量運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)和（或）動(dòng)態(tài)心律監(jiān)測(cè)可能有助于評(píng)估以下運(yùn)動(dòng)員：（1）有持續(xù)心肺癥狀；（2）心臟磁共振檢查正?；蝻@示有其他形式的心肌（或心包）受累。

需要注意的是，只能在經(jīng)心臟磁共振檢查排除心肌炎后才能進(jìn)行極量運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。

8. 用心臟磁共振檢查來(lái)篩查無(wú)癥狀或有非心肺癥狀的運(yùn)動(dòng)員，很可能會(huì)沒(méi)什么發(fā)現(xiàn)。

9. 在無(wú)心肺癥狀的情況下，再次感染新冠病毒的運(yùn)動(dòng)員不需要重復(fù)進(jìn)行心臟檢查。

來(lái)源：2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Cardiovascular Sequelae of COVID-19 in Adults: Myocarditis and Other Myocardial Involvement, Post-Acute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection, and Return to Play: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol, 2022, 79(17): 1717-1756.