低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，管理好LDL-C是防治動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）及相關(guān)并發(fā)癥的重要環(huán)節(jié)。隨著藥物治療不斷進(jìn)展，目前可將LDL-C降至極低水平，那么LDL-C太低是否安全？為此，醫(yī)脈通特邀來(lái)自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的陳楨玥教授進(jìn)行專訪，以深入了解降低LDL-C的目標(biāo)及安全性問(wèn)題。

陳楨玥教授

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心內(nèi)科，主任醫(yī)師，博士學(xué)位，美國(guó)Mayo Clinic博士后，研究生導(dǎo)師、博士后導(dǎo)師

國(guó)家心血管病專家委員會(huì) 心血管代謝醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員

國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化心血管與代謝疾病中心 秘書(shū)長(zhǎng)

中華心血管病學(xué)會(huì) 代謝性心血管疾病學(xué)組 委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管病學(xué)會(huì) 動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)組 委員

中國(guó)卒中學(xué)會(huì)心血管病分會(huì) 委員

中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)心血管疾病專委會(huì) 常務(wù)委員

上海心血管病學(xué)會(huì) 血脂&動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)組 副組長(zhǎng)

上海市藥物治療專業(yè)委員會(huì) 委員

上海市老年藥學(xué)專委會(huì) 委員

東方心臟病學(xué)會(huì)議 血脂&動(dòng)脈粥樣硬化論壇 壇主

長(zhǎng)城心臟病學(xué)大會(huì) 糖尿病論壇 主席

亞洲脂質(zhì)學(xué)會(huì)指導(dǎo)委員會(huì) 委員

長(zhǎng)期從事冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化及脂質(zhì)代謝的臨床和科研工作。曾在美國(guó)Mayo Clinic學(xué)習(xí)3年。先后入選上海市浦江人才、上海市優(yōu)秀青年醫(yī)學(xué)人才等多項(xiàng)人才計(jì)劃，主持國(guó)家自然科學(xué)基金、省部級(jí)課題10余項(xiàng)，在Circulation Research、Cardiovascular Research等雜志上發(fā)表論文60余篇。曾榮獲美國(guó)心臟病學(xué)院青年研究者獎(jiǎng)。

 

醫(yī)脈通：LDL-C升高與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，管理好LDL-C是防治ASCVD及相關(guān)并發(fā)癥的重要環(huán)節(jié)。近年來(lái)，隨著醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步以及新型治療藥物應(yīng)用，LDL-C目標(biāo)水平逐漸下移。請(qǐng)問(wèn)目前LDL-C的目標(biāo)水平是多少？您如何看待該水平？

 

陳楨玥教授：近年來(lái)隨著循證證據(jù)的積累，LDL-C的目標(biāo)值逐漸下調(diào)。2019年歐洲指南建議，極高危人群的LDL-C水平較基線降低≥50%且目標(biāo)值＜1.4mmol/L；如果2年內(nèi)反復(fù)發(fā)生事件，可考慮將LDL-C降至＜1.0mmol/L。實(shí)際上，中國(guó)指南也在更新，在危險(xiǎn)分層方面可能與歐美指南有所不同，即在極高危之上增加了超高危人群。中國(guó)超高危人群的LDL-C目標(biāo)值是＜1.4mmol/L且較基線降低50%以上?，F(xiàn)在的強(qiáng)化降脂目標(biāo)值可以說(shuō)正式進(jìn)入“1450時(shí)代”。

 

LDL-C的強(qiáng)化目標(biāo)值從1.8mmol/L降到1.4mmol/L是有充分循證證據(jù)支持的，包括他汀類藥物的CTT薈萃分析、IMPROVE-IT研究、FOURIER研究以及ODYSSEY Outcomes研究，這四大證據(jù)支持將LDL-C目標(biāo)值從1.8mmol/L降至1.4mmol/L能進(jìn)一步降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，使患者更多獲益。既往流行病學(xué)以及遺傳學(xué)研究及藥物干預(yù)研究等發(fā)現(xiàn)，LDL-C低一些好一些，尚未看到心血管獲益的LDL-C水平下限。在這種情況下，我們?cè)诳创齃DL-C的目標(biāo)值時(shí)，實(shí)際上是希望可以給到臨床醫(yī)生一個(gè)有充分證據(jù)支持的切點(diǎn)，更科學(xué)得遵循低一些好一些，而不是無(wú)下限降低。

 

醫(yī)脈通：請(qǐng)您簡(jiǎn)要介紹，目前臨床中常用降LDL-C的藥物有哪些，以及新型藥物進(jìn)展如何？

 

陳楨玥教授：現(xiàn)在臨床上常用的降膽固醇藥物主要包括三大類：他汀、膽固醇吸收抑制劑和PCSK9抑制劑，一些新型藥物正在研究的道路上。例如PCSK9抑制劑其他劑型小干擾RNA（siRNA），與PCSK9單抗靶點(diǎn)相同但作用機(jī)制不同，其主要從mRNA層面阻斷PCSK9合成，而單抗是從蛋白層面。siRNA藥物目前在可以海南博鰲樂(lè)城及大灣區(qū)新藥新機(jī)械的試點(diǎn)區(qū)域進(jìn)行使用，其Ⅲ期臨床研究結(jié)果即將揭曉，很快上市。

 

另外，ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑的作用位點(diǎn)位于他汀類藥物靶點(diǎn)3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMGCR)的上游，可以使LDL-C降低約20%-23%。雖然LDL-C降幅不大，但對(duì)于他汀不能耐受的人群或者不同機(jī)制藥物聯(lián)合應(yīng)用選擇來(lái)講，ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑可以提供多一種選擇。同時(shí)，還推出了一些合劑，比如ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑加依折麥布的復(fù)方降膽固醇制劑。目前該藥已完成Ⅱ期臨床，Ⅲ期CVOT臨床研究結(jié)果待揭曉。

 

當(dāng)前比較熱門的藥物還包括血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于ANGPTL3抑制劑不同劑型，LDL-C和甘油三酯的降低幅度不一樣，可能與研發(fā)時(shí)選擇的序列相關(guān)。與他汀和PCSK9抑制劑不同，ANGPTL3抑制劑可以不依賴LDL受體而達(dá)到降低LDL-C的目的。特別是對(duì)于純合子家族性高膽固醇血癥（FH）患者，ANGPTL3抑制劑可將LDL-C水平降低約50%。因此，不僅是普通人群，這也是純合子FH患者的福音。我們也期待這些藥物能夠盡快上市。

 

醫(yī)脈通：近年來(lái)，隨著對(duì)LDL-C認(rèn)識(shí)不斷深入以及相關(guān)藥物治療不斷進(jìn)展，目前可將LDL-C降至極低水平，那么LDL-C太低是否安全？請(qǐng)您結(jié)合循證及臨床談一下您的見(jiàn)解。

 

陳楨玥教授：現(xiàn)在從心血管領(lǐng)域來(lái)講，大家都認(rèn)可LDL-C低一些好一些，那么LDL-C太低是否安全？

 

首先，LDL-C是維持細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)以及功能所必須的。維持細(xì)胞膜的流動(dòng)性以及細(xì)胞內(nèi)部的膽固醇穩(wěn)態(tài)、參與激素和膽汁酸的合成以及運(yùn)輸脂溶性維生素等過(guò)程，都需要膽固醇。從現(xiàn)有的證據(jù)來(lái)看，可能LDL-C維持在0.32mmol/L，細(xì)胞膜的流動(dòng)性以及結(jié)構(gòu)和功能等可不受影響。

 

國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，新生兒LDL-C水平在30-40mg/dL，相當(dāng)于0.8-1.0mmol/L。一些特殊人群，比如二戰(zhàn)后的日本人群LDL-C水平在50-60mg/dL，但未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。某些基因突變的人群，先天LDL-C水平很低，甚至低至1mg/dL，也可以正常工作生活。因此從遺傳學(xué)或者流行病學(xué)角度，還沒(méi)有看到LDL-C在極低水平會(huì)出現(xiàn)什么問(wèn)題。

 

但在隊(duì)列研究中可以看到，LDL-C低水平可能與相關(guān)不良事件之間存在一定的相關(guān)性。例如在中國(guó)人群的隊(duì)列研究中，一級(jí)預(yù)防無(wú)心血管疾病的人群，如果血壓控制不理想，LDL-C低于1.8mmol/L時(shí)，可能會(huì)增加出血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在一般人群中，無(wú)論是否合并糖尿病，LDL-C超過(guò)2.6mmol/L的患者的癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能較LDL-C水平在2.6mmol/L以下的患者要小。

 

由于隊(duì)列研究可能會(huì)存在很多的摻雜因素，我們還需要看藥物降低LDL-C，會(huì)不會(huì)出現(xiàn)這樣的問(wèn)題。例如在FOURIER研究中，依洛尤單抗顯著降低LDL-C水平至30mg/dL，降幅達(dá)59%；后期進(jìn)行的LDL-C分層分析發(fā)現(xiàn)，在隨訪過(guò)程當(dāng)中，不同LDL-C水平組之間安全性時(shí)間無(wú)顯著差異，極低LDL-C組中未觀察到額外的安全性事件發(fā)生。

 

在今年的ESC大會(huì)上，F(xiàn)OURIER-OLE研究結(jié)果公布。該研究實(shí)際上在FOURIER研究結(jié)束后，對(duì)原安慰劑組的和原依洛尤單抗組都使用依洛尤單抗，繼續(xù)隨訪5年。在原安慰劑組使用依洛尤單抗3個(gè)月時(shí)，患者的中位LDL-C降至30mg/dL，之后無(wú)論最初的治療分配如何，患者的中位LDL-C水平都相似，均維持在30mg/dL左右。

 

在長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中（中位隨訪時(shí)間約7.7年，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間達(dá)8.4年），原依洛尤單抗組不良事件發(fā)生率不超過(guò)原安慰劑組，也未觀察到不良事件發(fā)生率有增加趨勢(shì)，包括大家關(guān)注的新發(fā)糖尿病、腫瘤、出血性卒中、認(rèn)知功能障礙以及實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)等都沒(méi)有顯著差異。該研究也為將LDL-C降至30mg/dL這樣的低水平的長(zhǎng)期安全性和臨床獲益提供了充分的證據(jù)支持。

 

因此，從現(xiàn)有的證據(jù)來(lái)看，LDL-C至少要維持在0.4mmol/L以上應(yīng)該說(shuō)是安全的。

 

醫(yī)脈通：降低LDL-C，加強(qiáng)血脂管理，對(duì)降低ASCVD的發(fā)病率、致殘率和死亡率具有重要意義。請(qǐng)您談一下，目前在LDL-C管理方面還存在哪些亟待解決的難題或挑戰(zhàn)，以及未來(lái)方向？

 

陳楨玥教授：目前真實(shí)世界中，LDL-C的達(dá)標(biāo)率并不高，越是高危的患者，達(dá)標(biāo)率越低。原因包括很多方面。

 

首先，醫(yī)生對(duì)于LDL-C和ASCVD的關(guān)系認(rèn)知還不夠清晰或重視，對(duì)LDL-C的控制還不夠理想。有數(shù)據(jù)顯示，與出院時(shí)相比，出院后6個(gè)月ACS患者的達(dá)標(biāo)率變化不大，說(shuō)明醫(yī)生在隨訪過(guò)程中，未重視對(duì)LDL-C的控制，沒(méi)有積極調(diào)整方案。因此要加強(qiáng)對(duì)醫(yī)生的繼續(xù)教育，提高對(duì)疾病、危險(xiǎn)因素和疾病的相關(guān)性以及對(duì)危險(xiǎn)因素管理之后的患者獲益的認(rèn)識(shí)。

 

第二，患者依從性差。一方面，患者的依從性實(shí)際上是源于醫(yī)生對(duì)患者的宣教。宣教的根本目的是讓患者了解自身病情，知道所用藥物管理的因素對(duì)患者未來(lái)不良事件發(fā)生的重要性。因此，醫(yī)生首先要做好自身的繼續(xù)教育，然后再對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化宣教，讓患者充分了解疾病的危害以及個(gè)體化治療的重要性。另一方面，安全有效的治療方案，對(duì)提升患者信心、提高患者依從性也很重要。現(xiàn)在提倡聯(lián)合治療，對(duì)于中國(guó)患者來(lái)講，起始中等強(qiáng)度他汀加上非他汀類藥物，比如膽固醇吸收抑制劑、PCSK9抑制劑，這種不同機(jī)制的藥物聯(lián)用，療效和安全性都更好。

 

第三，醫(yī)生對(duì)于藥物啟用時(shí)機(jī)和使用時(shí)間存在疑惑。目前已在積極推薦按需盡早聯(lián)合治療，對(duì)于高危、極高危、超高危患者強(qiáng)調(diào)降脂藥物終身治療。一直以來(lái)，膽固醇的管理都要求遵循：早治療，早獲益；長(zhǎng)期治療，長(zhǎng)期獲益；長(zhǎng)期治療，更多獲益。將LDL-C維持在一個(gè)理想的低水平，時(shí)間越長(zhǎng)，其獲益也會(huì)越大。例如剛才提到的FOURIER-OLE研究，原依洛尤單抗組繼續(xù)使用依洛尤單抗5年的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)較原安慰劑組進(jìn)一步降低了23%。目前，PCSK9單抗已納入醫(yī)保，他汀以及膽固醇吸收抑制劑價(jià)格也相對(duì)比較便宜。從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來(lái)講，現(xiàn)在堅(jiān)持用藥所造成的醫(yī)療支出，相較于不用藥未來(lái)事件發(fā)生造成的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，性價(jià)比更高。因此，越是高?；颊咴揭M早治療、長(zhǎng)期治療。