作者：藍(lán)鯨曉虎

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導(dǎo)讀

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）作為臨床處方量最大的藥物類(lèi)別之一，如何合理 “去處方化”？

PPI臨床應(yīng)用已有20余年，目前臨床使用的PPI包括蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑等（表1）。

表1 常用PPI的初始和維持治療劑量

PPI通過(guò)不可逆地結(jié)合壁細(xì)胞中的質(zhì)子泵、抑制胃酸分泌而迅速緩解癥狀，常用于治療胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）、消化性潰瘍、食管炎、胃炎、Barrett食管、嗜酸性粒細(xì)胞增多性食管炎和幽門(mén)螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染等。PPI還可用于預(yù)防阿司匹林（又名乙酰水楊酸，Acetylsalicylic acid,ASA）/非甾體類(lèi)抗炎藥（nonsteroidal anti- inflammatory drug，NSAID）治療期間的消化道出血。

然而，隨著處方量不斷增大，PPI無(wú)適應(yīng)證用藥的現(xiàn)象日益突出。據(jù)估計(jì)，53%~69%的PPI處方缺乏明確的適應(yīng)證，22%~63%的患者在缺乏長(zhǎng)期治療指征的情況下仍繼續(xù)使用PPI。長(zhǎng)時(shí)間服用PPI可引起顯著不良反應(yīng)，因此在權(quán)衡可能的獲益-風(fēng)險(xiǎn)前提下，在部分患者中停用PPI（去處方化）至關(guān)重要。

病例導(dǎo)入——都是PPI“惹”的禍

1例既往有高血壓、充血性心力衰竭、消化性潰瘍病史的男性患者因消化道出血急診入院。出血控制后，患者接受泮托拉唑（40 mg，qd）作為幽門(mén)螺桿菌根除方案的一部分。隨訪期間實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血清肌酐（Scr）水平從基線的123 μmol/L升高至477 μmol/L，再次入院治療。住院期間Scr水平持續(xù)升高，峰值為972 μmol/L。24小時(shí)尿蛋白定量：700 mg；腎活檢顯示彌漫性急性間質(zhì)性腎炎（AIN）、急性腎小管損傷?？紤]與服用泮托拉唑有關(guān)，由于患者已完成6個(gè)月的幽門(mén)螺桿菌根除治療，因此停藥，并啟動(dòng)激素治療，Scr水平改善至150 μmol/L。

出院后6個(gè)月，患者因消化不良到社區(qū)醫(yī)院就診，醫(yī)生開(kāi)具處方：奧美拉唑20 mg，po, qd。隨訪期間，患者的Scr再次升高到760 μmol/L。入院行腎活檢提示慢加急性間質(zhì)性腎炎。停止奧美拉唑，并接受激素治療后腎功能部分改善，Scr為283 μmol/L?；颊唠S后改用雷尼替丁治療消化性潰瘍，癥狀緩解滿意。

PPIs的適應(yīng)證

對(duì)于大多數(shù) PPIs適應(yīng)證，推薦短期治療。指南建議，如果抗酸劑、飲食和生活方式改變未能緩解GERD 和消化不良癥狀，則試用PPI治療，qd，餐前30 min服用，持續(xù)4-8周，促進(jìn)粘膜愈合。其他短期適應(yīng)證包括幽門(mén)螺桿菌根除和低風(fēng)險(xiǎn)患者中ASA/NSAIDs相關(guān)胃和十二指腸潰瘍的治療。

長(zhǎng)期PPI治療（>8周）適用于 Barrett食管、Zollinger–Ellison綜合征（卓-艾綜合征）和重度糜爛性胃炎/食管炎（LA C/D級(jí)）、消化道狹窄或有胃潰瘍出血史的患者。同樣，長(zhǎng)期PPI治療適用于使用ASA/NSAIDs的高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的胃粘膜保護(hù)。最近的美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)（American Gastroenterological Association，AGA）指南指出，除Zollinger–Ellison綜合征患者外，與維持劑量PPI相比，缺乏證據(jù)支持使用雙倍劑量PPI（泮托拉唑，40-120mg, bid）。

表2a PPIs長(zhǎng)期給藥（>8周）的適應(yīng)證和不適應(yīng)證

表2b PPIs短期給藥（≤8周）的適應(yīng)證和不適應(yīng)證

PPIs的不良反應(yīng)

根據(jù)PPIs的不良反應(yīng)是否與其抑酸特性有關(guān)，可將其分為兩類(lèi)（圖1）:

與酸抑制無(wú)關(guān)的特異質(zhì)反應(yīng)包括過(guò)敏、急性間質(zhì)性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN）、慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）、心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)、癡呆和藥物相互作用等。

胃酸分泌減少引發(fā)的不良反應(yīng)包括消化道感染、肺炎、營(yíng)養(yǎng)缺乏（鐵、鈣、鎂、維生素B12）、骨折、肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、消化道腫瘤（胃癌、胰腺癌、膽道癌）等。

NO，一氧化氮；SBP，自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎；SIBO，小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)；Vit，維生素

圖1 PPI長(zhǎng)期治療的不良反應(yīng)和可能的作用機(jī)制

表3 PPIs的不良反應(yīng)

哪些患者應(yīng)停用PPIs

使用PPI的患者大致可分為以下5類(lèi)，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者所屬的類(lèi)型做出是否需要停藥的決策（圖2）。

●無(wú)PPI使用適應(yīng)證的患者

●適應(yīng)證未知的患者

●輕中度食管炎或 GERD 患者

●有明確PPI治療適應(yīng)證的患者：NSAID使用引起的消化性潰瘍、幽門(mén)螺桿菌感染，重癥患者應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防、上消化道癥狀等，但在療程結(jié)束和癥狀消退后仍接受 PPI治療

●患有需要長(zhǎng)期使用PPI的疾病，包括Barrett食管、消化性潰瘍出血、重度食管炎和有出血風(fēng)險(xiǎn)的長(zhǎng)期ASA/NSAIDs使用者

圖2 PPIs的停藥決策流程

小結(jié)

本文的最后，附上AGA今年發(fā)布的質(zhì)子泵抑制劑去處方臨床實(shí)踐更新中總結(jié)的最佳實(shí)踐建議。

實(shí)踐建議1：所有服用PPI的患者應(yīng)定期審查有無(wú)用藥適應(yīng)證。

實(shí)踐建議2：所有無(wú)明確適應(yīng)證的長(zhǎng)期服用PPI的患者均應(yīng)考慮進(jìn)行去處方試驗(yàn)。

實(shí)踐建議3：大多數(shù)有長(zhǎng)期使用PPI指征的患者，應(yīng)考慮從bid給藥降至qd給藥。

實(shí)踐建議4：復(fù)雜性GERD患者，如有重度糜爛性食管炎、食管潰瘍或消化道狹窄的患者，通常不應(yīng)考慮停用PPI。

實(shí)踐建議5：已知患有Barrett食管、嗜酸性食管炎或特發(fā)性肺纖維化的患者通常不應(yīng)考慮停用PPI。

實(shí)踐建議6：在去處方前，應(yīng)使用循證策略評(píng)估PPI使用者的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。

實(shí)踐建議7：上消化道出血高風(fēng)險(xiǎn)患者不應(yīng)考慮停用PPI。

實(shí)踐建議8：長(zhǎng)期PPI治療的患者停藥后，由于反跳性酸分泌過(guò)多，應(yīng)告知患者可能會(huì)出現(xiàn)一過(guò)性上消化道癥狀。

實(shí)踐建議9：當(dāng)停用PPI時(shí)，可以考慮逐漸減量（如4-8周內(nèi)）或突然停藥（轉(zhuǎn)換為按需給藥）。

實(shí)踐建議10：停用PPI的決定應(yīng)僅基于缺乏使用PPI的適應(yīng)證，而不是基于對(duì)PPI相關(guān)不良事件（PAAE）的擔(dān)憂。當(dāng)前PPI使用者存在PAAE、有PAAE史或PAAE發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素均不是停用PPI的獨(dú)立指征。

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