手性雜環(huán)化合物廣泛應(yīng)用于合成化學(xué)、天然產(chǎn)物、醫(yī)藥、農(nóng)藥與材料等領(lǐng)域，其中手性氮/氧雜環(huán)化合物是許多生物及生理活性分子的核心結(jié)構(gòu)單元。目前關(guān)于手性氮/氧雜環(huán)化合物的合成主要涉及金屬催化與有機(jī)小分子催化，而近年來，通過計(jì)算設(shè)計(jì)與改造的生物催化方法已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)。

中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所研究員孫周通團(tuán)隊(duì)等通過對檸檬烯環(huán)氧水解酶（LEH）底物結(jié)合口袋活性位點(diǎn)進(jìn)行計(jì)算設(shè)計(jì)，重構(gòu)其活性中心氫鍵網(wǎng)絡(luò)，打破原有依賴水分子對環(huán)氧底物的開環(huán)機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了其催化環(huán)氧化合物的鮑德溫環(huán)化反應(yīng)與去對稱化反應(yīng)，并合成了多種手性氮/氧雜環(huán)化合物，可用于構(gòu)建系列天然產(chǎn)物以及潛在藥物前體。研究通過晶體結(jié)構(gòu)解析和計(jì)算模擬等手段，揭示了最優(yōu)突變體活性中心可以介導(dǎo)底物分子內(nèi)親核環(huán)化并生成手性雜環(huán)化合物的分子機(jī)制。該研究為同類酶促新反應(yīng)設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)生物合成新分子提供了新的借鑒。 

相關(guān)成果發(fā)表在Nature Communications上。相關(guān)研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、天津市自然科學(xué)基金項(xiàng)目和天津市合成生物技術(shù)創(chuàng)新能力提升行動(dòng)的資助。 

計(jì)算設(shè)計(jì)環(huán)氧水解酶實(shí)現(xiàn)手性雜環(huán)化合物的合成示意圖