在過去的15年里，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人類基因組中有超過200個(gè)位點(diǎn)與冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）是全球死亡的主要原因。盡管如此，研究人員還沒有完全理解這些基因組變異是如何改變蛋白質(zhì)、細(xì)胞或組織的功能從而導(dǎo)致疾病的——這些知識(shí)可以為新療法的開發(fā)提供信息。    

在一項(xiàng)大規(guī)模研究中，國際CARDIoGRAMplusC4D聯(lián)盟的科學(xué)家匯編并分析了100多萬人的DNA數(shù)據(jù)，其中包括20多萬冠狀動(dòng)脈疾病患者。研究人員發(fā)現(xiàn)了68個(gè)與CAD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的新基因組區(qū)域或位點(diǎn)，使總數(shù)超過250個(gè)。他們還開發(fā)了一種全面的方法，結(jié)合了八種不同的證據(jù)線，并使用它系統(tǒng)地確定了220個(gè)潛在的因果基因，這些基因是相關(guān)位點(diǎn)的基礎(chǔ)。他們通過基因組編輯和基于細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這些假定的致病基因之一的作用，展示了他們的方法在揭示特定基因如何參與CAD發(fā)展方面的力量。

密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院計(jì)算醫(yī)學(xué)和生物信息系博士后研究員Brooke Wolford博士說:“這個(gè)項(xiàng)目是團(tuán)隊(duì)科學(xué)的一個(gè)例子，有六個(gè)同樣有貢獻(xiàn)的第一作者，代表了多個(gè)隊(duì)列和廣泛的分析專業(yè)知識(shí)?！?/p>

這項(xiàng)發(fā)表在《Nature Genetics》上的工作，提供了CAD遺傳根源的更完整的圖像，概述了未來研究的基因和遺傳變異列表，并展示了用于識(shí)別因果基因的分析框架，可用于加強(qiáng)涉及全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的其他疾病的研究。研究人員在心血管疾病知識(shí)門戶網(wǎng)站上公開分享了他們的發(fā)現(xiàn)，該網(wǎng)站由麻省理工學(xué)院布羅德研究所和哈佛大學(xué)的科學(xué)家共同開發(fā)。                

隨著過去幾年里大型生物庫和隊(duì)列的出現(xiàn)，研究界已經(jīng)能夠挖掘出越來越大的疾病遺傳關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)集。在目前的研究中，研究人員希望擴(kuò)大對(duì)心臟病遺傳聯(lián)系的搜索，并表明他們的方法可以揭示疾病相關(guān)基因座的功能含義。在這項(xiàng)新研究中，聯(lián)合科學(xué)家從英國生物銀行、CARDIoGRAMplusC4D聯(lián)盟、前瞻性隊(duì)列、醫(yī)院生物銀行和臨床試驗(yàn)中收集了100萬歐洲血統(tǒng)的人的遺傳和醫(yī)療數(shù)據(jù)，其中包括近20萬冠狀動(dòng)脈疾病患者。他們對(duì)整個(gè)數(shù)據(jù)集進(jìn)行了GWAS元分析，掃描每個(gè)人基因組中的DNA位點(diǎn)，以確定更有可能在患有這種疾病的人身上發(fā)現(xiàn)的遺傳變異。他們?cè)诨蚪M中發(fā)現(xiàn)了241個(gè)與CAD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的位點(diǎn)，其中包括30個(gè)從未與CAD相關(guān)的位點(diǎn)。大多數(shù)新的基因組位點(diǎn)與CAD風(fēng)險(xiǎn)的非常小的變化有關(guān)，這表明，通過研究主要是歐洲血統(tǒng)的人群，很少有(如果有的話)對(duì)CAD風(fēng)險(xiǎn)有重大影響的常見遺傳變異有待發(fā)現(xiàn)為了提高他們的發(fā)現(xiàn)能力，研究人員將他們的大型數(shù)據(jù)集與來自日本生物銀行的數(shù)萬名東亞血統(tǒng)個(gè)體的數(shù)據(jù)結(jié)合起來，其中包括29,000名CAD患者。聯(lián)合分析揭示了另外38個(gè)與CAD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因組位點(diǎn)。

研究小組想要更進(jìn)一步，不僅發(fā)現(xiàn)這些GWAS“命中”，而且還將它們與附近導(dǎo)致CAD的基因聯(lián)系起來，當(dāng)它們被破壞時(shí)。有多種方法可以確定GWAS擊中附近的哪個(gè)基因可能在疾病中起因果作用，因此研究人員決定開創(chuàng)一種創(chuàng)新的、系統(tǒng)的方法，結(jié)合其中8種方法的證據(jù)。其中一些方法尋找最接近或可能最具破壞性的變異，而另一些方法則尋找已知在患者身上發(fā)生改變的基因。研究人員將他們的框架應(yīng)用于所有279個(gè)與CAD相關(guān)的基因組位點(diǎn)，以一致的方式系統(tǒng)地尋找致病基因。那些被8種測(cè)量方法中的3種或更多優(yōu)先考慮的基因被認(rèn)為極有可能是GWAS命中的因果基因。研究小組證實(shí)了其中一種致病基因，MYO9B通過基因組編輯和基于細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)，他發(fā)現(xiàn)它似乎可以通過調(diào)節(jié)血管細(xì)胞運(yùn)動(dòng)來調(diào)節(jié)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。

為了探索他們的發(fā)現(xiàn)的潛在臨床應(yīng)用，研究人員生成了一個(gè)新的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，該評(píng)分包含了基因組中超過200萬個(gè)變異，并預(yù)測(cè)了偶發(fā)和復(fù)發(fā)CAD的風(fēng)險(xiǎn)。該評(píng)分是基于大約三倍于CAD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的個(gè)人數(shù)據(jù)得出的。雖然該團(tuán)隊(duì)的得分更好地預(yù)測(cè)了個(gè)人患新發(fā)和復(fù)發(fā)性CAD的風(fēng)險(xiǎn)，但考慮到GWAS樣本量的大幅增加，這種改善令人驚訝地有限。這表明，與越來越大的單祖先GWAS相比，更多的祖先多樣性和多基因評(píng)分方法的進(jìn)步可能更有可能導(dǎo)致多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分表現(xiàn)的實(shí)質(zhì)性改善。研究小組希望其他研究人員能利用他們的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步探索可能的致病基因?qū)δ艿挠绊憽?nbsp;       

該研究的共同高級(jí)作者、劍橋大學(xué)分子流行病學(xué)教授Adam Butterworth說:“我們已經(jīng)證明，一種系統(tǒng)的、針對(duì)疾病的方法可以有效地指出疾病的真正遺傳根源，并對(duì)疾病機(jī)制提供更清晰的見解，這對(duì)于將統(tǒng)計(jì)見解轉(zhuǎn)化為生物學(xué)意義至關(guān)重要，并最終找到治療冠狀動(dòng)脈疾病等危險(xiǎn)疾病的創(chuàng)新療法。與那些局限于歐洲血統(tǒng)參與者的GWAS相比，未來的GWAS更能包容不同祖先的人群，可能會(huì)產(chǎn)生更多的見解?！?nbsp;                 

該研究的共同第一作者、布羅德研究所心血管疾病倡議的科學(xué)家、馬薩諸塞州總醫(yī)院的心臟病學(xué)家Krishna Aragam說:“目前發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)的時(shí)代不僅僅是關(guān)于發(fā)現(xiàn)，而且還關(guān)于詢問每個(gè)發(fā)現(xiàn)的遺傳位點(diǎn)與相關(guān)疾病之間的聯(lián)系。這項(xiàng)合作的努力代表了冠狀動(dòng)脈疾病遺傳學(xué)領(lǐng)域的重大進(jìn)步，我們希望我們的方法能夠鼓勵(lì)從事其他性狀和疾病的GWAS研究的小組用幾條正交的證據(jù)線系統(tǒng)地詢問遺傳位點(diǎn)，并為其他人提供廣泛的資源進(jìn)行查詢。這樣的研究不會(huì)隨著基因列表的公布而結(jié)束——相反，它們?yōu)樾碌臋C(jī)制研究鋪平了道路?！?/p>