利用最新的技術(shù)——包括小鼠和人類肝組織的單核測序和先進(jìn)的小鼠3D玻璃成像來表征關(guān)鍵的產(chǎn)生瘢痕的肝細(xì)胞——研究人員發(fā)現(xiàn)了治療非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的新的候選藥物靶點。這項研究是由西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的。

利用這些創(chuàng)新方法，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個細(xì)胞間通信網(wǎng)絡(luò)，隨著肝病的發(fā)展，驅(qū)動瘢痕形成。這項研究結(jié)果發(fā)表在1月4日的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》(Science Translational Medicine)雜志上，可能會催生新的治療方法。這項研究是由西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的。

NAFLD以肝臟脂肪為特征，通常與2型糖尿病、高血壓和血脂升高有關(guān)，是一種世界性的威脅。在美國，估計有30%至40%的成年人受到影響，其中約20%的患者患有更晚期的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其特征是肝臟炎癥，并可能發(fā)展為晚期瘢痕(肝硬化)和肝功能衰竭。

NASH也是全球增長最快的肝癌病因。研究人員說，由于晚期NASH是由纖維化或瘢痕的積累引起的，試圖阻止纖維化是治療NASH的核心，但目前還沒有批準(zhǔn)用于此目的的藥物。

作為實驗的一部分，研究人員在平行研究中對患有NASH的小鼠模型和來自9名NASH患者和2名對照組的人類肝組織進(jìn)行了單核測序。他們在這兩個物種中發(fā)現(xiàn)了68對共同的潛在藥物靶點。此外，研究人員通過在小鼠身上測試一種現(xiàn)有的抗癌藥物作為概念證明，對其中一種藥物進(jìn)行了研究。

“我們的目的是了解這種纖維化瘢痕的基礎(chǔ)，并通過研究肝星狀細(xì)胞(肝臟中關(guān)鍵的瘢痕生成細(xì)胞)，確定可能導(dǎo)致晚期NASH新治療方法的藥物靶點，”高級研究作者Scott L. Friedman博士說。“結(jié)合這種新的玻璃肝臟成像方法——一種先進(jìn)的組織清除方法，能夠深入洞察——以及單個星狀細(xì)胞的基因表達(dá)分析，我們對這些細(xì)胞如何在NASH進(jìn)展到晚期時產(chǎn)生瘢痕有了全新的理解?！?/p>

研究人員發(fā)現(xiàn)，在晚期疾病中，星狀細(xì)胞之間形成了一個密集的相互作用網(wǎng)絡(luò)，從而促進(jìn)了這68個以前沒有在這種疾病中發(fā)現(xiàn)的獨特相互作用對。

“我們證實了這樣一對蛋白質(zhì)NTF3-NTRK3的重要性，使用了一種已經(jīng)開發(fā)出來的分子來阻斷人類癌癥中的NTRK3，并重新利用它來建立其作為對抗NASH纖維化的新藥的潛力，”第一作者、肝臟疾病部門講師Shuang (Sammi) Wang博士說?！斑@種對纖維化發(fā)展的新認(rèn)識表明，晚期纖維化可能有一種獨特的加速瘢痕形成的信號，這代表了一組以前未被認(rèn)識到的藥物靶點?！?/p>

研究人員假設(shè)，隨著疾病的發(fā)展，細(xì)胞之間相互交流的通路也在進(jìn)化，因此一些藥物可能在早期更有效，而另一些藥物可能在更晚期更有效。同一種藥物可能對所有階段的疾病都不起作用。

研究人員目前正在與伊坎西奈山的化學(xué)家合作，進(jìn)一步優(yōu)化用于肝纖維化治療的NTRK3抑制劑。接下來，研究人員計劃在細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中功能性篩選所有候選相互作用劑，然后在肝病的臨床前模型中進(jìn)行測試，就像他們對NTRK3所做的那樣。此外，他們希望擴大他們的努力，以確定纖維性細(xì)胞之間的類似相互作用是否構(gòu)成了其他組織(包括心臟、肺和腎臟)的纖維化。

An autocrine signaling circuit in hepatic stellate cells underlies advanced fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis