分子生物學(xué)

Nature解答幾十年謎題：原來p53以一種全新的方式被破壞

2022-12-30分子生物學(xué)

Mills lab at glioblastoma walk — **圖片:米爾斯實(shí)驗(yàn)室在達(dá)琳·卡彭腦瘤基金會(huì)的第二屆年度行走中經(jīng)受著雨水的侵蝕，以支持膠質(zhì)母細(xì)胞瘤研究。**
圖源:Darlene Carbone腦瘤基金會(huì)

腦癌，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，是一個(gè)兇猛而可怕的對手。數(shù)以百萬計(jì)的受害者包括參議員約翰·麥凱恩、拜登總統(tǒng)的兒子和著名影評人吉恩·西斯克爾，大多數(shù)患者在兩年內(nèi)死亡，很少有人能活過五年，由于缺乏有效的治療選擇，這一統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)幾十年來一直沒有改善。

“惡性膠質(zhì)瘤的侵襲性是臭名昭著的，”冷泉港實(shí)驗(yàn)室(CSHL)的Alea Mills教授說?！俺Ｒ?guī)做法是做手術(shù)，用強(qiáng)力藥物治療，然后抱最好的希望?！钡F(xiàn)在，米爾斯和她的同事們在這種致命的癌癥中發(fā)現(xiàn)了一種被稱為BRD8的脆弱性，這可能最終會(huì)導(dǎo)致新的治療方案和更好的患者結(jié)果。

CSHL團(tuán)隊(duì)最近通過將BRD8蛋白與另一種名為P53的蛋白質(zhì)連接起來，解決了幾十年來圍繞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤侵襲性的謎團(tuán)。P53是人體天然癌癥防御系統(tǒng)的主要成分，它可以防止細(xì)胞過度生長并變成腫瘤。幾乎所有的癌癥都依賴于P53的突變和失效。但奇怪的是，在大多數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病例中，P53卻毫發(fā)無損?！澳敲矗瑸槭裁催@種癌癥表現(xiàn)得像P53被破壞了一樣?這個(gè)關(guān)鍵問題使Mills的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)BRD8在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中失控，以一種全新的方式破壞P53。

BRD8在染色體中關(guān)閉了對基因的訪問。如果一個(gè)基因被緊緊纏繞，它就不能被使用——就好像它“睡著了”。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，BRD8在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中異?；钴S，使P53的許多關(guān)鍵抗癌防御處于靜止?fàn)顟B(tài)。當(dāng)研究人員通過基因組編輯使BRD8失活時(shí)，P53的“武器庫”突然蘇醒，開始阻止腫瘤生長。

Mills解釋說:“這就像BRD8對P53的腫瘤預(yù)防能力說‘NO ENTRY’，但當(dāng)我們以正確的方式攻擊BRD8時(shí)——幾乎像手術(shù)刀一樣進(jìn)入那里，但分子上——腫瘤就被消滅了。”她和她的團(tuán)隊(duì)將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的腫瘤細(xì)胞植入小鼠體內(nèi)，并觀察腫瘤在大腦中生長。當(dāng)BRD8被滅活時(shí)，P53被解鎖——腫瘤停止生長，小鼠壽命更長。

這一發(fā)現(xiàn)表明，針對BRD8心臟的藥物可能對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有效。Mills希望她的團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)將有助于將這種致命的腦癌變成一種可治療的疾病，并在一代人的時(shí)間里首次延長被診斷患有這種疾病的患者的預(yù)期壽命。