分子生物學(xué)的一個(gè)基本原理支配著蛋白質(zhì)如何在細(xì)胞內(nèi)合成，這一過(guò)程分為轉(zhuǎn)錄和翻譯兩個(gè)階段。在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中，存儲(chǔ)在DNA中的信息被復(fù)制成信使RNA (mRNA)。然后在翻譯過(guò)程中，核糖體根據(jù)mRNA上指定的指令一次一個(gè)氨基酸組裝蛋白質(zhì)。

對(duì)這一過(guò)程的理解是如此基礎(chǔ)，以至于僅僅是信息流從DNA到信使RNA再到蛋白質(zhì)的方向就被稱為分子生物學(xué)的“中心法則”，這個(gè)術(shù)語(yǔ)是諾貝爾獎(jiǎng)得主弗朗西斯·克里克(Francis Crick)創(chuàng)造的。自20年前系統(tǒng)生物學(xué)出現(xiàn)以來(lái)，研究人員一直試圖建立細(xì)胞如何根據(jù)基因表達(dá)數(shù)據(jù)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程——哪些mRNA和蛋白質(zhì)是在什么條件下產(chǎn)生的。

破譯細(xì)胞如何調(diào)節(jié)這些活動(dòng)將有助于了解它們?nèi)绾翁幚憝h(huán)境信息來(lái)調(diào)節(jié)其行為。它還將允許科學(xué)家制定精確控制蛋白質(zhì)水平的策略——這是合成生物學(xué)的關(guān)鍵一步。合成生物學(xué)試圖通過(guò)重新設(shè)計(jì)和重組基因及其相互作用來(lái)解決醫(yī)學(xué)、制造業(yè)和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的問(wèn)題。

加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員首次證明了模式細(xì)菌基因表達(dá)的變化大腸桿菌幾乎全部發(fā)生在細(xì)胞生長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄階段。研究人員提供了一個(gè)簡(jiǎn)單的定量公式，將調(diào)控控制與mRNA和蛋白質(zhì)水平聯(lián)系起來(lái)。

“最終，我們提供的是一種定量關(guān)系，科學(xué)家可以用來(lái)解釋致病菌如何逃避抗生素治療和宿主免疫，”加州大學(xué)圣地亞哥分校物理學(xué)和生物科學(xué)杰出教授、該項(xiàng)目的首席研究員特里·華(Terry Hwa)說(shuō)?！霸诤铣缮飳W(xué)的背景下，它將允許細(xì)菌被重新設(shè)計(jì)和重新布線，以用于檢測(cè)和清理有毒廢物，或被送入體內(nèi)殺死癌細(xì)胞?！?/p>

分子生物學(xué)的中心法則是線性的，從DNA到信使RNA再到蛋白質(zhì)。這在個(gè)體基因?qū)用嫔虾芎?jiǎn)單:打開(kāi)一個(gè)基因，制造信使RNA，從信使RNA創(chuàng)造蛋白質(zhì)。通常，生物學(xué)家認(rèn)為基因調(diào)控是線性的，因?yàn)樗麄冊(cè)O(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)只改變單個(gè)基因或少數(shù)特定于他們研究的基因，而不會(huì)嚴(yán)重影響整個(gè)細(xì)胞系統(tǒng)。

根據(jù)這種思路，制造兩倍的mrna會(huì)產(chǎn)生兩倍的蛋白質(zhì);然而，當(dāng)考慮到系統(tǒng)層面，所有的基因都在一起時(shí)，這是不正確的，關(guān)于中心法則的線性思維方式是不成立的。

這是因?yàn)榧?xì)胞必須處理某些全局約束。例如，細(xì)胞中的總蛋白質(zhì)濃度近似恒定。當(dāng)環(huán)境發(fā)生變化，細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)某些基因的表達(dá)來(lái)適應(yīng)環(huán)境時(shí)，這些全局約束不僅迫使這些基因的表達(dá)發(fā)生額外的變化，而且還迫使其他沒(méi)有直接調(diào)控的基因的表達(dá)發(fā)生額外的變化。

雖然系統(tǒng)生物學(xué)家在編寫(xiě)模擬基因表達(dá)的方程時(shí)沒(méi)有考慮到這些全局約束，但Hwa的團(tuán)隊(duì)從相反的角度看待這個(gè)問(wèn)題。他們從約束條件開(kāi)始，然后用絕對(duì)測(cè)量進(jìn)行定量陳述，超越了通常使用的相對(duì)測(cè)量。

Hwa說(shuō):“我們投入了大量的時(shí)間和精力來(lái)量化這些變化，這樣我們就可以過(guò)濾掉那些在全球?qū)用嫔险嬲屓朔中牡奈⑿∽兓?。”“絕對(duì)定量測(cè)量將使研究人員能夠定量地將mRNA水平與蛋白質(zhì)水平聯(lián)系起來(lái)，反之亦然。人們不能根據(jù)相對(duì)的測(cè)量來(lái)做出這樣的聲明?！?/p>

Hwa認(rèn)為，這項(xiàng)研究將重塑世界各地生物學(xué)教科書(shū)和課堂上教授基因表達(dá)和調(diào)控的方式，他說(shuō)，這已經(jīng)與他目前在自己的課堂上教授的內(nèi)容相悖。

控制基因表達(dá)是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。一個(gè)好的設(shè)計(jì)規(guī)則是必不可少的，這樣同一個(gè)遺傳電路就可以在多種條件下工作。目前，科學(xué)家們經(jīng)?？吹剿麄?cè)谝粋€(gè)環(huán)境中花費(fèi)大量精力開(kāi)發(fā)的電路在另一個(gè)環(huán)境中失效。

“我們使用了錯(cuò)誤的框架，”Hwa說(shuō)?！艾F(xiàn)在這項(xiàng)工作提供了一個(gè)簡(jiǎn)單的配方，可用于破譯細(xì)菌反應(yīng)中的基因-基因相互作用，并可用于合成生物學(xué)中更有效地設(shè)計(jì)遺傳電路，有助于解決生物技術(shù)和健康科學(xué)領(lǐng)域的一些緊迫問(wèn)題?！?/p>

這篇論文的共同第一作者是Rohan Balakrishnan和Matteo Mori(均為加州大學(xué)圣地亞哥分校)。其他貢獻(xiàn)者包括Igor Segota和Zhongge Zhang(都是加州大學(xué)圣地亞哥分校)，Ruedi Aebersold(蘇黎世大學(xué))和Christina Ludwig(慕尼黑工業(yè)大學(xué))。

這項(xiàng)工作得到了NIH撥款R01GM109069和NSF撥款MCB1818384的支持。

文章標(biāo)題

Principles of gene regulation quantitatively connect DNA to RNA and proteins in bacteria