分子生物學(xué)的一個(gè)基本原理支配著蛋白質(zhì)如何在細(xì)胞內(nèi)合成，這一過(guò)程分為轉(zhuǎn)錄和翻譯兩個(gè)階段。在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中，存儲(chǔ)在DNA中的信息被復(fù)制成信使RNA (mRNA)。然后在翻譯過(guò)程中，核糖體根據(jù)mRNA上指定的指令一次一個(gè)氨基酸組裝蛋白質(zhì)。

對(duì)這一過(guò)程的理解是如此基礎(chǔ)，以至于僅僅是信息流從DNA到信使RNA再到蛋白質(zhì)的方向就被稱(chēng)為分子生物學(xué)的“中心法則”，這個(gè)術(shù)語(yǔ)是諾貝爾獎(jiǎng)得主Francis Crick創(chuàng)造的。自20年前系統(tǒng)生物學(xué)出現(xiàn)以來(lái)，研究人員一直試圖建立細(xì)胞如何根據(jù)基因表達(dá)數(shù)據(jù)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程——哪些mRNA和蛋白質(zhì)是在什么條件下產(chǎn)生的。

破譯細(xì)胞如何調(diào)節(jié)這些活動(dòng)將有助于了解它們?nèi)绾翁幚憝h(huán)境信息來(lái)調(diào)節(jié)其行為。它還將使科學(xué)家能夠制定精確操縱蛋白質(zhì)水平的策略——這是合成生物學(xué)的關(guān)鍵一步。合成生物學(xué)試圖通過(guò)重新設(shè)計(jì)和重組基因及其相互作用來(lái)解決醫(yī)學(xué)、制造業(yè)和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的問(wèn)題。

加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員首次證明，模型細(xì)菌大腸桿菌的基因表達(dá)變化幾乎完全發(fā)生在細(xì)胞生長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄階段。研究人員提供了一個(gè)簡(jiǎn)單的定量公式，將調(diào)控控制與mRNA和蛋白質(zhì)水平聯(lián)系起來(lái)。研究結(jié)果和公式發(fā)表在最近一期的《Science》雜志上。

“最終，我們提供的是一種定量關(guān)系，科學(xué)家可以用來(lái)解釋致病菌如何逃避抗生素治療和宿主免疫，”加州大學(xué)圣地亞哥分校物理學(xué)和生物科學(xué)杰出教授、該項(xiàng)目的首席研究員Terry Hwa說(shuō)?！霸诤铣缮飳W(xué)的背景下，它將允許細(xì)菌被重新設(shè)計(jì)和重新布線，以用于檢測(cè)和清理有毒廢物，或被送入體內(nèi)殺死癌細(xì)胞?！?/p>

分子生物學(xué)的中心法則是線性的，從DNA到信使RNA再到蛋白質(zhì)。這在個(gè)體基因?qū)用嫔虾芎?jiǎn)單:打開(kāi)一個(gè)基因，制造信使RNA，從信使RNA創(chuàng)造蛋白質(zhì)。通常，生物學(xué)家認(rèn)為基因調(diào)控是線性的，因?yàn)樗麄冊(cè)O(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)只改變單個(gè)基因或少數(shù)特定于他們研究的基因，而不會(huì)嚴(yán)重影響整個(gè)細(xì)胞系統(tǒng)。

根據(jù)這種思路，制造兩倍的mRNA會(huì)產(chǎn)生兩倍的蛋白質(zhì);然而，當(dāng)考慮到系統(tǒng)層面，所有的基因都在一起時(shí)，這是不正確的，關(guān)于中心法則的線性思維方式是不成立的。

這是因?yàn)榧?xì)胞必須處理某些全局約束。例如，細(xì)胞中的總蛋白質(zhì)濃度近似恒定。當(dāng)環(huán)境發(fā)生變化，細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)某些基因的表達(dá)來(lái)適應(yīng)環(huán)境時(shí)，這些全局約束不僅迫使這些基因的表達(dá)發(fā)生額外的變化，而且還迫使其他沒(méi)有直接調(diào)控的基因的表達(dá)發(fā)生額外的變化。

雖然系統(tǒng)生物學(xué)家在編寫(xiě)模擬基因表達(dá)的方程時(shí)沒(méi)有考慮到這些全局約束，但Hwa的團(tuán)隊(duì)從相反的角度看待這個(gè)問(wèn)題。他們從約束條件開(kāi)始，然后用絕對(duì)測(cè)量進(jìn)行定量陳述，超越了通常使用的相對(duì)測(cè)量。

Hwa說(shuō):“我們投入了大量的時(shí)間和精力來(lái)量化這些變化，這樣我們就可以過(guò)濾掉那些在全球?qū)用嫔险嬲屓朔中牡奈⑿∽兓?。絕對(duì)定量測(cè)量將使研究人員能夠定量地將mRNA水平與蛋白質(zhì)水平聯(lián)系起來(lái)，反之亦然。人們不能根據(jù)相對(duì)的測(cè)量來(lái)做出這樣的聲明?！?/p>

Hwa認(rèn)為，這項(xiàng)研究將重塑世界各地生物學(xué)教科書(shū)和課堂上教授基因表達(dá)和調(diào)控的方式，他說(shuō)，這已經(jīng)與他目前在自己的課堂上教授的內(nèi)容相悖。

控制基因表達(dá)是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。一個(gè)好的設(shè)計(jì)規(guī)則是必不可少的，這樣同一個(gè)遺傳電路就可以在多種條件下工作。目前，科學(xué)家們經(jīng)?？吹剿麄?cè)谝粋€(gè)環(huán)境中花費(fèi)大量精力開(kāi)發(fā)的電路在另一個(gè)環(huán)境中失效。

“我們使用了錯(cuò)誤的框架，”Hwa說(shuō)?！艾F(xiàn)在這項(xiàng)工作提供了一個(gè)簡(jiǎn)單的配方，可用于破譯細(xì)菌反應(yīng)中的基因-基因相互作用，并可用于合成生物學(xué)中更有效地設(shè)計(jì)遺傳電路，有助于解決生物技術(shù)和健康科學(xué)領(lǐng)域的一些緊迫問(wèn)題。”

這篇論文的共同第一作者是Rohan Balakrishnan和Matteo Mori(均為加州大學(xué)圣地亞哥分校)。其他貢獻(xiàn)者包括Igor Segota和Zhongge Zhang(都是加州大學(xué)圣地亞哥分校)，Ruedi Aebersold(蘇黎世大學(xué))和Christina Ludwig(慕尼黑工業(yè)大學(xué))。

Rohan Balakrishnan, Matteo Mori, Igor Segota, Zhongge Zhang, Ruedi Aebersold, Christina Ludwig, Terence Hwa. Principles of gene regulation quantitatively connect DNA to RNA and proteins in bacteria. Science, 2022; 378 (6624)