SARS-CoV-2和肺炎球菌等病原體可引起嚴(yán)重肺炎。如果這時氣道充滿液體，病人就有發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征的危險。Charité – Universitätsmedizin Berlin的研究人員現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了引發(fā)肺部積液的分子機(jī)制。這也讓他們發(fā)現(xiàn)了一種潛在的新療法:一種囊性纖維化藥物在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中被證明是有效的，這讓人們有希望用于治療肺炎，而不管引起肺炎的病原體是什么。這項研究已經(jīng)發(fā)表在該雜志上科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)*．  

肺炎是肺部積液最常見的原因。這種情況被稱為肺水腫，導(dǎo)致部分空氣空間充滿液體而不是空氣，這阻止了它們交換氣體的工作。病人呼吸困難，身體無法獲得足夠的氧氣。診斷為急性呼吸窘迫綜合征，簡稱ARDS?！氨M管有先進(jìn)的醫(yī)療程序，但大約40%的ARDS患者死于重癥監(jiān)護(hù)。問題是抗生素、抗病毒藥物和免疫調(diào)節(jié)療法很少有足夠好的效果，”研究負(fù)責(zé)人Wolfgang Kuebler教授說，他是Charité生理學(xué)研究所的所長?！斑@就是為什么我們在研究中采取了非常不同的方法。我們沒有把重點(diǎn)放在病原體上，而是集中在加強(qiáng)肺部血管的屏障功能上?！边@是有道理的，因?yàn)樗鼈兪欠嗡[的液體來源。肺血管變得可滲透，允許血液中的液體流入周圍組織，從而淹沒氣道。

但究竟是什么導(dǎo)致了這種情況呢?潛在的分子機(jī)制是什么?Kuebler教授領(lǐng)導(dǎo)的Charité研究小組著手回答這些問題。他們用細(xì)胞、肺組織和分離的肺進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。這項研究集中在CFTR氯通道上，科學(xué)家們知道它主要存在于我們氣道的粘膜細(xì)胞中。在那里，它在保持粘液稀薄方面發(fā)揮著重要作用，這樣粘液就可以很容易地排出。研究人員現(xiàn)在首次證明，肺部血管中的細(xì)胞也有CFTR，并且在肺炎中CFTR的存在大大減少。

為了弄清楚CFTR在肺血管中起什么作用，以及氯離子通道丟失時分子水平上發(fā)生了什么，研究人員用抑制劑阻斷了通道，并規(guī)定了細(xì)胞中氯離子的數(shù)量。然后，他們使用了一種被稱為免疫熒光成像的特殊成像技術(shù):“我們看到，抑制CFTR引發(fā)了分子級聯(lián)，最終導(dǎo)致肺血管開始泄漏，”Lasti Erfinanda博士說，他也是生理學(xué)研究所的工作人員，也是該研究的主要作者?！八訡FTR實(shí)際上在肺水腫的發(fā)展中起著非常關(guān)鍵的作用。”

研究結(jié)果表明，CFTR的損失導(dǎo)致氯離子在細(xì)胞中積聚，因?yàn)樗Ｖ箯募?xì)胞中運(yùn)輸出去。過量的氯化物觸發(fā)信號，最終導(dǎo)致鈣通過鈣通道不受控制地流入細(xì)胞?！扳}濃度的增加會導(dǎo)致血管細(xì)胞收縮——就像鈣對肌肉細(xì)胞的作用一樣，”Kuebler教授解釋說?！斑@會導(dǎo)致細(xì)胞之間出現(xiàn)間隙，從而使液體從血管中溢出。因此，氯離子通道對于維持肺血管的屏障功能至關(guān)重要?！?br>  
然后，研究小組提出了另一個問題:它們?nèi)绾螠p弱或預(yù)防肺炎引起的肺血管中氯通道的丟失?為了回答這個問題，研究人員使用了一種被歸類為CFTR調(diào)節(jié)劑的治療劑，目前用于治療囊性纖維化。在囊性纖維化患者中，基因突變阻止CFTR氯通道在氣道粘膜細(xì)胞中正常工作，導(dǎo)致粘液非常粘稠?！癐vacaftor是一種增加氯通道打開幾率的藥物，有助于粘液在氣道中流動，”Erfinanda醫(yī)生說?！拔覀兿肟纯此欠褚矔Ψ尾垦苤械募?xì)胞產(chǎn)生積極影響。”

Ivacaftor確實(shí)使氯離子通道更加穩(wěn)定:與肺部炎癥過程通常引起的降解相比，Ivacaftor減少了氯離子通道的降解。在動物模型上的實(shí)驗(yàn)也顯示了同樣的效果:使用ivacaftor治療增加了嚴(yán)重肺炎的存活概率，減少了肺損傷，并且比不使用該藥物治療的癥狀要輕得多，總體狀況也好得多。Kuebler教授說:“我們真的沒想到它會這么好。我們希望我們的發(fā)現(xiàn)將為臨床試驗(yàn)鋪平道路，以測試CFTR調(diào)節(jié)劑對肺炎患者的療效。如果這種有前途的、不依賴病原體的治療方法進(jìn)入臨床實(shí)踐，它將使大量患者受益，并防止肺炎危及生命——即使是在未知病原體的情況下。”

Kuebler教授和他的團(tuán)隊目前正在計劃研究項目，旨在開發(fā)基于CFTR信號通路的其他潛在療法。他們還將研究哪些患者患ARDS的風(fēng)險較高，這樣他們就可以為這些患者提供預(yù)防性的、個性化的治療。

Loss of endothelial CFTR drives barrier failure and edema formation in lung infection and can be targeted by CFTR potentiation