PAC-1是一種能刺激癌細(xì)胞發(fā)生程序性細(xì)胞死亡的藥物，其在I期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)僅會(huì)對(duì)晚期癌癥患者產(chǎn)生輕微的副作用；近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志British Journal of Cancer上題為“Phase I study of procaspase-activating compound-1 (PAC-1) in the treatment of advanced malignancies”的研究報(bào)告中，來(lái)自伊利諾伊大學(xué)香檳分校等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在臨床試驗(yàn)中，PAC-1能有效阻斷5名神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥患者機(jī)體腫瘤的生長(zhǎng)，并能減少其中兩名患者機(jī)體的腫瘤尺寸，同時(shí)還展現(xiàn)出了抵御肉瘤的一些治療活性。

該藥物是科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)的一種抗癌制劑；研究者Arkadiusz Dudek博士指出，來(lái)自臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果值得注意，因?yàn)樵撍幬锸窃谝徊糠滞砥诩膊』颊咧羞M(jìn)行測(cè)試的；研究人員進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)旨在分析是否這種新型的藥物化合物會(huì)產(chǎn)生令人擔(dān)憂的副作用或毒性作用，但科學(xué)家們也能夠?qū)ふ业搅似渚哂兄委熜б娴脑缙谧C據(jù)，該項(xiàng)臨床試驗(yàn)招募了已經(jīng)用盡其它療法的晚期癌癥患者，包括結(jié)腸癌、乳腺癌、胰腺癌、腺癌、黑色素瘤等其它癌癥患者。

在I期臨床試驗(yàn)中，研究人員追蹤了患者機(jī)體出現(xiàn)的副作用，首先給予患者低劑量的測(cè)試化合物，如果這種藥物的耐受性良好且在一個(gè)月內(nèi)并不會(huì)引起明顯的毒副作用，那么隨后劑量就會(huì)逐漸增加，研究者表示，這一過(guò)程可能需要幾個(gè)月的時(shí)間才能夠得出潛在的治療劑量。早在21世紀(jì)初期，研究人員就發(fā)現(xiàn)，PAC-1能作為一種潛在的抗癌化合物，其能開(kāi)啟一種在癌細(xì)胞中被抑制的信號(hào)通路，這一途徑的第一步主要涉及procaspase-3向caspase-3的轉(zhuǎn)化，procaspase-3是一種在大多數(shù)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的蛋白，而caspase-3則是一種特殊的酶類(lèi)，當(dāng)其被激活時(shí)就會(huì)開(kāi)啟程序性細(xì)胞死亡過(guò)程。

首個(gè)抗癌制劑PAC-1在人類(lèi)癌癥臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出巨大希望。

圖片來(lái)源：British Journal of Cancer (2022). DOI:10.1038/s41416-022-02089-7

研究人員表示，相比健康組織而言，procaspase-3在很多癌細(xì)胞中的含量較高，這一特征以及其在癌細(xì)胞中不被激活的趨勢(shì)或許就有望使其成為一種開(kāi)發(fā)新型抗癌療法的靶點(diǎn)；在對(duì)患有自發(fā)性淋巴瘤、腦膜瘤和骨肉瘤的寵物狗進(jìn)行的動(dòng)物試驗(yàn)中，研究者Hergenrother等人發(fā)現(xiàn)，PAC-1的早期配方或許具有一定的抗癌療效，而研究者在細(xì)胞和動(dòng)物中進(jìn)行的研究為幾年前啟動(dòng)的人類(lèi)臨床試驗(yàn)奠定了一定的基礎(chǔ)。目前臨床醫(yī)生正在研究將該藥物推向II期臨床試驗(yàn)，這或許就需要更多更健康且具有非常相似特征的病人。研究者Dudek說(shuō)道，我們的策略就是要搞清楚哪些腫瘤類(lèi)型對(duì)敏感，然后對(duì)其進(jìn)行研究，因此我們對(duì)于在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤研究中所得到的結(jié)果非常興奮，因?yàn)槟壳爸委熯@類(lèi)藥物并沒(méi)有太多的藥物。

PAC-1在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)很快就會(huì)得到更多研究結(jié)果，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種侵襲性的腦癌，目前僅有一種藥物能對(duì)其進(jìn)行治療，在這項(xiàng)新型臨床試驗(yàn)中，研究人員將PAC-1與藥物替莫唑胺（temozolomide）進(jìn)行結(jié)合使用。在此前研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，PAC-1能跨越血腦屏障，這對(duì)于治療任何腦癌而言都是非常有必要的。當(dāng)他們將PAC-1與藥物替莫唑胺以及放療相結(jié)合時(shí)，在對(duì)患有腦癌的寵物狗進(jìn)行試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)了非常可喜的研究結(jié)果。

研究者表示，如果臨床試驗(yàn)顯示，PAC-1能幫助治療一種或多種癌癥類(lèi)型，且該藥物能獲批用于這些人群，那么其在抵御其它癌癥類(lèi)型的檢測(cè)中的成本就會(huì)降低，如果臨床醫(yī)生認(rèn)為其患者能從癌癥療法中獲益的話，或許他們也能從“標(biāo)簽外使用”開(kāi)出一種已經(jīng)獲批的藥物的處方。新的臨床試驗(yàn)的結(jié)果或許需要很多年才能夠出來(lái)，在諸如PAC-1等新藥被批準(zhǔn)用作癌癥療法之前，或許還有很長(zhǎng)一段路要走。

綜上，本文研究結(jié)果表明，每天750 mg劑量的PAC-1被推薦用于后期科學(xué)家們的II期研究，而且PAC-1在治療難治性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的作用活性仍然需要后期進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。（Bioon.com）

原始出處：

Danciu, O.C., Holdhoff, M., Peterson, R.A. et al. Phase I study of procaspase-activating compound-1 (PAC-1) in the treatment of advanced malignancies. Br J Cancer (2022). doi：10.1038/s41416-022-02089-7