在胚胎發(fā)育過程中，兩種不同的遺傳信號決定了胚胎的原始性腺會變成睪丸還是卵巢，從而決定了胚胎會發(fā)育成男性還是女性。這一過程的中斷會導致性發(fā)育障礙，其特征是決定性別的染色體、性腺(卵巢或睪丸)和生殖器解剖結(jié)構(gòu)之間的不匹配。這種不相容可以表現(xiàn)為多種多樣的形式，比如生殖器不清晰或男女生理特征的結(jié)合。這種疾病被稱為性發(fā)育障礙(DSD)，患病率為1 / 4500新生兒。

性別逆轉(zhuǎn)研究的一個重大挑戰(zhàn)是缺乏體外系統(tǒng)來建模和研究在DSD個體中發(fā)現(xiàn)的變異。巴伊蘭大學的研究人員今天發(fā)表的一項研究為這一挑戰(zhàn)提供了一種解決方案，通過開發(fā)新的工具來創(chuàng)建性腺的體細胞/支持細胞，從而能夠在培養(yǎng)皿中模擬來自DSD個體的干細胞。這第一次促進了在與人類相關的環(huán)境中(而不是通過小鼠模型)開始在實驗室培養(yǎng)皿中研究DSD病理的能力。

這項研究由巴伊蘭大學古德曼生命科學學院和納米技術與先進材料研究所的Nitzan Gonen博士領導，與英國弗朗西斯克里克研究所和法國巴斯德研究所合作。 

大約一年前，吉野等人在《科學》雜志上發(fā)表的一篇文章表明，干細胞既可以用來制造卵細胞祖細胞，也可以用來制造卵巢體細胞。當研究人員將這兩種細胞結(jié)合在一起時，他們能夠通過這些人造卵子創(chuàng)造出一個健康而可育的胚胎。戈南博士的研究證明了類似想法的起步階段，但這次是在男性細胞上。

男性睪丸含有生殖細胞，從青春期開始發(fā)育成精子細胞，貫穿一生。這些細胞周圍環(huán)繞著支持生殖細胞功能和發(fā)育的體細胞(非生殖細胞)。

在目前的研究中，Gonen博士和弗朗西斯克里克研究所(Francis Crick Institute)的研究人員將小鼠胚胎干細胞分化為睪丸中的早期體細胞。他們將他們創(chuàng)造的細胞與真正的睪丸細胞進行了比較，并通過RNA測序技術表明，兩者非常相似。首先使用鼠源性干細胞的優(yōu)勢在于，它可以與從胚胎性腺中分離出來的真正的性腺細胞進行適當?shù)谋容^。用人類細胞和胚胎來做這件事是非常困難的，甚至是不可能的，因為人類的等量胚胎是懷孕第七周的胚胎，在這個階段，墮胎后獲得胚胎是具有挑戰(zhàn)性的。

Gonen博士在巴斯德研究所的合作伙伴，Anu Bashamboo博士和她的實驗室，采用了這種方法，并證明它以非常相似的方式對人類干細胞起作用。X和Y染色體的不同組合決定了胚胎的性別。研究人員提取了三種類型的人類細胞——男性的細胞(XY)，女性的細胞(XX)和性別反向的DSD個體的細胞(XY出生時為女性)。他們表明，由XX和XY產(chǎn)生的體細胞彼此不同，而性別反轉(zhuǎn)個體的細胞處于中間位置，更接近女性而不是男性。然而，當用CRISPR基因組編輯技術糾正DSD單個細胞中的變異/突變時，細胞恢復了典型的XY細胞的行為。

這個具有性別反轉(zhuǎn)的人類細胞模型的創(chuàng)建為理解在許多其他無法解釋的DSD病例中性別決定過程出錯的地方以及DSD個體的細胞中究竟發(fā)生了什么改變打開了大門。

“我認為這項研究提供了產(chǎn)生各種不同性腺體細胞類型的可能性，如支持生殖細胞的支持細胞，或分泌睪酮的Leydig細胞，”Gonen博士說。將體細胞支持細胞與生殖細胞結(jié)合將使我們能夠創(chuàng)造一個“培養(yǎng)皿中的迷你睪丸”，更好地了解DSD和不孕癥的病例。希望未來我們能夠利用這一技術在實驗室中產(chǎn)生有功能的精子，讓不孕不育的男性擁有一個親生孩子?！?/p>

“能夠了解性發(fā)育差異背后的原因，對受影響的個人及其家庭通常是非常有價值的。此外，在決定可能的臨床治療方法時，這通常很重要。例如，潛在地保存、維持或恢復生育能力”。

文章標題

In vitro cellular reprogramming to model gonad development and its disorders