化療是癌癥治療的支柱，但殘留的癌細(xì)胞會(huì)持續(xù)存在并導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。這一過程涉及一種稱為磷脂酰絲氨酸(PS)的脂質(zhì)，它通常存在于腫瘤細(xì)胞膜的內(nèi)層，但在化療藥物的作用下會(huì)遷移到細(xì)胞表面。從表面上看，PS作為一種免疫抑制劑，保護(hù)剩余的癌細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)的傷害。  

皮特大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，使用化療藥物氟尿嘧啶和oxoplatin (FuOXP)導(dǎo)致Xkr8水平升高，Xkr8是一種控制PS在細(xì)胞膜上分布的蛋白質(zhì)。這一發(fā)現(xiàn)表明，阻斷Xkr8可以防止癌細(xì)胞將PS轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面，使免疫細(xì)胞能夠清除化療后滯留的癌細(xì)胞。

根據(jù)發(fā)表在《Nature Nanotechnology》雜志上的一項(xiàng)新研究，匹茲堡大學(xué)的研究人員已經(jīng)開發(fā)出了抗癌納米顆粒，可以同時(shí)提供化療和一種新的免疫療法。這種新的免疫療法可以抑制參與免疫抑制的基因，當(dāng)與化療結(jié)合并包裝成納米顆粒時(shí)，已被證明可以有效地縮小結(jié)腸癌和胰腺癌小鼠模型中的腫瘤。       

“我們的研究有兩個(gè)創(chuàng)新方面:發(fā)現(xiàn)了新的治療靶點(diǎn)和一種新的納米載體，它在免疫治療和化療藥物的選擇性遞送方面非常有效，”資深作者、醫(yī)學(xué)博士、博士、皮特藥學(xué)院藥理學(xué)教授、UPMC Hillman癌癥中心研究員Song Li說?！拔覍?duì)這項(xiàng)研究感到興奮，因?yàn)樗哂懈叨鹊霓D(zhuǎn)譯性。我們還不知道我們的方法是否對(duì)患者有效，但我們的研究結(jié)果表明，它有很大的潛力?！?/p>

提出了化療FuOXP如何導(dǎo)致腫瘤的免疫抑制的策略，但一種新的免疫療法，阻斷一種名為Xkr8的蛋白質(zhì)的表達(dá)，可以重新激活免疫系統(tǒng)。這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)uOXP導(dǎo)致Xkr8水平的增加，Xkr8是一種將PS重新分配到細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)，由于更多的t調(diào)節(jié)細(xì)胞和促進(jìn)腫瘤的M2巨噬細(xì)胞而導(dǎo)致免疫抑制。然而，當(dāng)研究人員用siRNA阻斷Xkr8的表達(dá)時(shí)，PS仍然停留在細(xì)胞膜的內(nèi)層，通過增加抗腫瘤T細(xì)胞、M1巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞的數(shù)量來增強(qiáng)免疫系統(tǒng)。

在最近發(fā)表在《Cell Reports》上的一項(xiàng)獨(dú)立研究中，皮特大學(xué)免疫學(xué)助理教授Yi-Nan Gong博士也將Xkr8確定為一種新的治療靶點(diǎn)，以促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。               

Song Li和他的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種稱為短干擾RNA (siRNA)的遺傳密碼片段，它可以關(guān)閉特定蛋白質(zhì)的產(chǎn)生——在這種情況下是Xkr8。在將siRNA和FuOXP一起包裝成雙作用納米顆粒后，下一步是將它們靶向于腫瘤。

納米顆粒通常太大，無法穿過健康組織的完整血管，但它們可以到達(dá)癌細(xì)胞，因?yàn)槟[瘤有時(shí)有發(fā)育不良的血管，血管上有孔，可以讓它們通過。但是這種靶向腫瘤的方法是有限的，因?yàn)樵S多人類腫瘤沒有足夠大的孔讓納米顆粒通過。

“就像把人從河的一邊運(yùn)送到另一邊的渡輪一樣，我們希望開發(fā)一種機(jī)制，讓納米顆粒能夠在不依賴于孔洞的情況下穿過完整的血管，”Song Li說。

為了開發(fā)這樣的渡輪，研究人員用硫酸軟骨素和聚乙二醇裝飾納米顆粒的表面。這些化合物通過與腫瘤血管和腫瘤細(xì)胞上常見的細(xì)胞受體結(jié)合，延長它們?cè)谘褐械耐Ａ魰r(shí)間，從而幫助納米顆粒靶向腫瘤，避免健康組織。

當(dāng)注射到小鼠體內(nèi)時(shí)，大約10%的納米顆粒進(jìn)入了小鼠的腫瘤，這比大多數(shù)其他納米載體平臺(tái)有了顯著的改進(jìn)。先前對(duì)已發(fā)表研究的分析發(fā)現(xiàn)，平均而言，只有0.7%的納米顆粒劑量達(dá)到了目標(biāo)。與單獨(dú)含有化學(xué)藥物FuOXP的納米顆粒相比，雙作用納米顆粒顯著減少了免疫抑制PS向細(xì)胞表面的遷移。        

接下來，研究人員在結(jié)腸癌和胰腺癌的小鼠模型中測試了他們的平臺(tái)。與接受安慰劑或FuOXP劑量的動(dòng)物相比，接受含有FuOXP和siRNA的納米顆粒治療的動(dòng)物具有更好的腫瘤微環(huán)境，具有更多的抗癌T細(xì)胞和更少的免疫抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。結(jié)果，與只接受一種治療的小鼠相比，接受siRNA-FuOXP納米顆粒的小鼠腫瘤大小顯著減小。

根據(jù)Li的說法，這項(xiàng)研究還指出了將FuOXP-siRNA納米顆粒與另一種稱為檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法結(jié)合的潛力。像PD-1這樣的免疫檢查點(diǎn)就像免疫系統(tǒng)的剎車，但檢查點(diǎn)抑制劑的作用是釋放剎車，幫助免疫細(xì)胞對(duì)抗癌癥。

研究人員發(fā)現(xiàn)，無論是否含有siRNA, FuOXP納米顆粒都會(huì)增加PD-1的表達(dá)。但當(dāng)他們加入PD-1抑制劑藥物時(shí)，聯(lián)合療法在小鼠體內(nèi)的腫瘤生長和存活方面有了顯著改善。

他們的目標(biāo)是將他們的新療法轉(zhuǎn)化為臨床，該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正尋求通過更多的實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證他們的發(fā)現(xiàn)，并進(jìn)一步評(píng)估潛在的副作用。

“Targeting Xkr8 via nanoparticle-mediated in situ co-delivery of siRNA and chemotherapy drugs for cancer immunochemotherapy” by Yuang Chen, Yixian Huang, Qinzhe Li, Zhangyi Luo, Ziqian Zhang, Haozhe Huang, Jingjing Sun, LinXinTian Zhang, Runzi Sun, Daniel J. Bain, James F. Conway, Binfeng Lu and Song Li, 24 November 2022, Nature Nanotechnology.
DOI: 10.1038/s41565-022-01266-2

“Mobilizing phospholipids on tumor plasma membrane implicates phosphatidylserine externalization blockade for cancer immunotherapy” by Weihong Wang, Shaoxian Wu, Zhanpeng Cen, Yixin Zhang, Yuang Chen, Yixian Huang, Anthony R. Cillo, Joshua S. Prokopec, Giovanni Quarato, Dario A.A. Vignali, Jacob Stewart-Ornstein, Song Li, Binfeng Lu and Yi-Nan Gong, 1 November 2022, Cell Reports.
DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111582