兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C）是一種罕見但可能威脅生命的疾病。這種疾病通常在SARS-CoV-2感染大約四周后發(fā)生，具有廣泛的癥狀，比如發(fā)燒、嘔吐和心肌炎，可導(dǎo)致住院治療。根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）的最新數(shù)字，各州已經(jīng)報告了大約9000例MIS-C病例，有71例死亡。

一項新的研究首次揭示了一些感染了SARS-CoV-2的兒童會患上MIS-C的潛在遺傳原因。相關(guān)研究結(jié)果于2022年12月20日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Inborn errors of OAS–RNase L in SARS-CoV-2–related multisystem inflammatory syndrome in children”。

這一結(jié)果植根于克利夫蘭診所勒納研究所癌癥生物學(xué)系的Robert Silverman博士40多年的研究。這項新的研究發(fā)現(xiàn)，蛋白OAS和RNase L的基因突變增加了一些免疫細(xì)胞類型的炎癥反應(yīng)。這種變化可導(dǎo)致包括心臟、肺部、腎臟和胃腸道在內(nèi)的多個器官的炎癥。在這項研究中，在一小部分MIS-C患兒中發(fā)現(xiàn)了突變。

OAS蛋白是由干擾素誘導(dǎo)的，作為對抗病毒的第一道防線。在檢測到病毒的雙鏈RNA后，OAS蛋白激活RNase L以防止病毒增殖和擴(kuò)散。

Silverman博士說，“RNase L就像剪刀一樣，切割被翻譯成蛋白---包括引起炎癥的稱為細(xì)胞因子的蛋白---的信使RNA（mRNA）。在MIS-C中，這些常染色體隱性突變要么阻止RNase L剪刀的運(yùn)作（OAS突變），要么阻止RNase L剪刀的產(chǎn)生（RNase L突變）。這些發(fā)現(xiàn)提供了關(guān)于OAS-RNase L如何預(yù)防這種嚴(yán)重的無法解釋的COVID-19并發(fā)癥的重要見解。”

Silverman博士的實驗室研究干擾素在免疫反應(yīng)中的作用，著重關(guān)注OAS-RNase L途徑。Silverman團(tuán)隊與洛克菲勒大學(xué)的Jean-Laurent Casanova醫(yī)學(xué)博士及其團(tuán)隊合作，部分上通過分析MIS-C患者的DNA序列數(shù)據(jù)，與其他感染了SARS-CoV-2但沒有患上MIS-C的兒童進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)了這些突變。

MIS-C患者的OAS1, OAS2和RNASEL雙等位基因變異。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.abo3627。

Casanova博士說，“我們的發(fā)現(xiàn)通過闡明MIS-C的分子、細(xì)胞和免疫學(xué)基礎(chǔ)，提高了對這種疾病的認(rèn)識。我們通過分析MIS-C患者的DNA序列數(shù)據(jù)，與其他感染了SARS-CoV-2但沒有患上MIS-C的兒童進(jìn)行比較，確定了這些突變。其中一個關(guān)鍵的研究問題是，在攜帶這些突變的病例中，是病毒增殖增加還是過度的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致了MIS-C。我們的結(jié)果支持了后一種解釋。”

作為國際合作的一部分，Casanova團(tuán)隊確定了這些突變對OAS-RNase L途徑的具體影響。這包括篩選幾十個突變基因，確定對RNA的影響，然后將這些結(jié)果與這種疾病聯(lián)系起來。

Silverman博士說，“我們的團(tuán)隊利用我多年來對這兩種酶的了解來獲得這項研究需要的功能數(shù)據(jù)。本質(zhì)上，這驗證了這些突變對功能的影響。”

Silverman博士的實驗室還貢獻(xiàn)了非商業(yè)化的試劑，合成了一種激活RNase L并使它裂解RNA的小分子。這項研究確定這些突變在分子水平上導(dǎo)致了炎癥反應(yīng)的加劇。

有關(guān)這些突變以及它們?nèi)绾斡绊懨庖邫C(jī)制的知識可能為其他導(dǎo)致慢性炎癥的疾病提供更多信息，比如臨床表現(xiàn)與MIS-C相似的川崎病。（ Bioon.com）

參考資料：

1. Robert Silverman et al. Inborn errors of OAS–RNase L in SARS-CoV-2–related multisystem inflammatory syndrome in children. Science, 2022, doi:10.1126/science.abo3627.

2. Research identifies potential genetic cause for MIS-C complication following COVID-19 infection
https://medicalxpress.com/news/2022-12-potential-genetic-mis-c-complication-covid-.html