許多實體瘤對T細(xì)胞療法沒有反應(yīng)，因為它們的免疫抑制性微環(huán)境阻止了T細(xì)胞的浸潤、激活和增殖。主要的腫瘤抑制機(jī)制包括抑制T細(xì)胞受體（TCR）的信號傳導(dǎo)和消耗炎性細(xì)胞因子?？朔种菩阅[瘤微環(huán)境仍然是實體瘤免疫療法的一個主要障礙。

用炎性細(xì)胞因子---比如高劑量的IL-2---補(bǔ)充T細(xì)胞的活性，長期以來一直被認(rèn)為可以驅(qū)動有效的抗腫瘤功能。然而，全身性IL-2治療已被證明具有很強(qiáng)的毒性，會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括毛細(xì)血管滲漏綜合征和最終的終末器官功能障礙。細(xì)胞自主的細(xì)胞因子產(chǎn)生有潛力通過在局部和直接向腫瘤遞送細(xì)胞因子來克服這些毒性。在一項新的研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校的研究人員設(shè)計出攜帶合成細(xì)胞因子回路的治療性T細(xì)胞，在其中，腫瘤特異性synNotch（synthetic Notch）受體驅(qū)動IL-2的產(chǎn)生。這種靶向腫瘤的IL-2遞送回路提供了一種潛在的方法，可以在局部克服腫瘤抑制，同時將全身性IL-2治療的毒性降到最低。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年12月16日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors”。

這些作者察到他們設(shè)計的synNotch誘導(dǎo)IL-2產(chǎn)生的回路（下稱synNotch→IL-2回路）促使嵌合抗原受體（CAR）或TCR T細(xì)胞有效地浸潤到胰腺癌和黑色素瘤的免疫抑制性腫瘤模型中。在這些具有挑戰(zhàn)性的免疫功能的腫瘤模型中，這種浸潤的改善與腫瘤清除率和生存率的大幅提高有關(guān)。與全身遞送IL-2不同，這種局部的IL-2回路不顯示毒性，因為它不依賴于TCR/CAR的激活，但仍靶向腫瘤。

然而，用于遞送IL-2的確切機(jī)制被證明是至關(guān)重要的。與經(jīng)設(shè)計后IL-2組成性表達(dá)或TCR/CAR誘導(dǎo)的IL-2表達(dá)（如來自活化T細(xì)胞核因子（NFAT）啟動子）的CAR-T細(xì)胞相比，攜帶synNotch→IL-2回路的CAR-T細(xì)胞具有更好的抗腫瘤效果。此外，這些作者發(fā)現(xiàn)，IL-2的自分泌產(chǎn)生，即同一T細(xì)胞表達(dá)CAR/TCR和synNotch→IL-2回路，被證明是至關(guān)重要的。IL-2的旁分泌遞送，即CAR-T細(xì)胞受到攜帶synNotch→IL-2回路的獨立T細(xì)胞支持，在存在競爭性的內(nèi)源性IL-2消耗細(xì)胞（即消耗IL-2的細(xì)胞）---比如宿主調(diào)節(jié)性T細(xì)胞或旁觀者T細(xì)胞---時，被證明是無效的。

經(jīng)過基因改造后的治療性T細(xì)胞在腫瘤觸發(fā)IL-2產(chǎn)生后浸潤并清除免疫抑制性的腫瘤。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.aba1624。

高維免疫分析顯示這種IL-2合成細(xì)胞因子回路主要作用于T細(xì)胞群體，而不會對其他免疫細(xì)胞區(qū)室造成明顯變化。CAR-T細(xì)胞和宿主旁觀者T細(xì)胞對腫瘤的浸潤都明顯增加。然而，只有抗腫瘤的CAR-T細(xì)胞顯示出增加的激活、增殖和細(xì)胞毒性標(biāo)志物，以及下降的衰竭標(biāo)志物。

這些作者猜測這種synNotch→IL-2回路是有效的，因為它繞過了對TCR/CAR激活的要求，并以更強(qiáng)有力的自分泌方式提供IL-2。因此，這些特征使得工程化T細(xì)胞能夠克服腫瘤免疫抑制的主要模式：抑制TCR信號傳遞和競爭性細(xì)胞因子消耗。這些工程化T細(xì)胞似乎充當(dāng)了先鋒，通過它們的由synNotch誘導(dǎo)的IL-2產(chǎn)生在腫瘤中引發(fā)增殖，然后協(xié)同性地啟動CAR/TCR介導(dǎo)的持續(xù)性T細(xì)胞激活和殺傷。

綜上所述，這些結(jié)果表明，有可能重新配置T細(xì)胞回路，以重建強(qiáng)大的抗腫瘤反應(yīng)所需的關(guān)鍵輸出（CAR/TCR激活和炎性細(xì)胞因子信號）。因此，這種類型的工程化局部細(xì)胞因子遞送回路可能提供一種潛在的通用策略，以驅(qū)動有效的T細(xì)胞活性來對抗免疫抑制性的實體瘤。（ Bioon.com）

參考資料：

Greg M. Allen et al. Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors. Science, 2022, doi:10.1126/science.aba1624.