當(dāng)T細(xì)胞(免疫系統(tǒng)的主要抗癌劑)加班加點(diǎn)地對(duì)抗腫瘤時(shí)，它們會(huì)進(jìn)入一種精疲力竭的狀態(tài)，不再正常工作。在一個(gè)新的研究中，匹茲堡大學(xué)和UPMC希爾曼癌癥中心的研究人員報(bào)告說(shuō)，腫瘤的低氧環(huán)境會(huì)促使這些疲憊的T細(xì)胞轉(zhuǎn)換效忠對(duì)象，從而抑制免疫系統(tǒng)，而不是對(duì)抗癌癥。

“我們經(jīng)常從絕對(duì)的角度考慮我們的免疫系統(tǒng):某些類(lèi)型的細(xì)胞是‘好的’，有些是‘壞的’，”資深作者格雷格·德?tīng)柛攴虿┦空f(shuō)，他是皮特醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)副教授，也是UPMC希爾曼癌癥中心腫瘤微環(huán)境中心主任。“從我們的工作中得到的關(guān)鍵結(jié)論是，我們的免疫系統(tǒng)對(duì)當(dāng)?shù)丨h(huán)境非常敏感。在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境下，通常被認(rèn)為是抗癌的細(xì)胞可以改變立場(chǎng)，與我們作對(duì)。”

這項(xiàng)新研究由保羅·維納利博士領(lǐng)導(dǎo)，他是皮特大學(xué)醫(yī)學(xué)家培訓(xùn)項(xiàng)目的一名學(xué)生，該研究還表明，以低氧水平為目標(biāo)減少了耗盡T細(xì)胞的抑制性質(zhì)，并改善了對(duì)免疫治療的反應(yīng)。

Delgoffe和Vignali詳細(xì)闡述了這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)，以及他們?nèi)绾螢殚_(kāi)發(fā)療法的下一步提供信息。

什么是耗盡的T細(xì)胞?它們?cè)诎┌Y和其他疾病中扮演什么角色?  

GD:精疲力竭的T細(xì)胞是我們免疫系統(tǒng)的士兵，它們一直在與癌癥作斗爭(zhēng)，沒(méi)有休息。我們的免疫系統(tǒng)使用T細(xì)胞來(lái)發(fā)現(xiàn)和殺死異常細(xì)胞，比如那些癌變或病毒感染的細(xì)胞，它們會(huì)繼續(xù)戰(zhàn)斗，直到每個(gè)異常細(xì)胞都被清除。但在像癌癥這樣的疾病中，癌細(xì)胞與免疫系統(tǒng)保持同步，T細(xì)胞可能無(wú)法完成它們的工作，而異常細(xì)胞則會(huì)留下來(lái)。隨著T細(xì)胞不斷對(duì)抗這些癌細(xì)胞，它們的工作變得越來(lái)越糟糕。

PV:精疲力盡的T細(xì)胞是對(duì)太多“信號(hào)”的適應(yīng)性反應(yīng)。這些信號(hào)可能來(lái)自病理來(lái)源，如癌癥或病毒，但它們也出現(xiàn)在健康組織中，因此我們?cè)谧陨砻庖咝约膊≈邪l(fā)現(xiàn)耗盡的T細(xì)胞，在那里免疫系統(tǒng)不恰當(dāng)?shù)毓羲拗鳎谔ケP(pán)中，母親的免疫系統(tǒng)適應(yīng)生長(zhǎng)中的胎兒。在這些情況下，T細(xì)胞衰竭是一件好事:它有助于控制激活T細(xì)胞的不必要損傷。

在這項(xiàng)新研究中，你對(duì)耗盡的T細(xì)胞有什么了解?  

GD:由于耗盡的T細(xì)胞不再能很好地殺死癌細(xì)胞，它們就成為了基于免疫的癌癥治療的目標(biāo)。我們的想法是，如果我們能讓它們重新充滿(mǎn)活力，它們就能再次有效地殺死癌細(xì)胞。我們?cè)谘芯恐辛私獾?，?dāng)耗盡的T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤時(shí)，它們不僅自身功能下降;實(shí)際上，它們會(huì)改變周?chē)沫h(huán)境，主動(dòng)關(guān)閉附近的其他細(xì)胞。換句話(huà)說(shuō)，耗盡的T細(xì)胞不僅僅是無(wú)法工作為我們;他們?cè)诜e極地工作反對(duì)我們。

PV: 耗盡的T細(xì)胞在癌癥中與我們作對(duì)的想法為免疫治療開(kāi)辟了新的途徑，例如開(kāi)發(fā)針對(duì)負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)換方向的途徑的治療方法，或設(shè)計(jì)更好的T細(xì)胞用于基于細(xì)胞的治療。雖然免疫治療領(lǐng)域一直專(zhuān)注于糾正T細(xì)胞抗癌功能的喪失，但我們的努力表明，我們也應(yīng)該研究其潛力新這些細(xì)胞獲得的行為。

你對(duì)這些結(jié)果感到驚訝嗎?  

GD:衰竭T細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞有很多相似之處，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一種幫助免疫系統(tǒng)控制自身以預(yù)防自身免疫性疾病的T細(xì)胞。我們發(fā)現(xiàn)，耗盡的T細(xì)胞通過(guò)抑制免疫系統(tǒng)在功能上模仿調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。關(guān)于這一發(fā)現(xiàn)，我們有一些提示，所以這并不太令人驚訝。然而，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，精疲力盡的T細(xì)胞的免疫抑制功能與我們研究它們的環(huán)境有關(guān)。簡(jiǎn)而言之，我們發(fā)現(xiàn)侵襲性較強(qiáng)的腫瘤傾向于有更多的免疫抑制衰竭的T細(xì)胞，而生長(zhǎng)較慢的腫瘤則有功能較弱的T細(xì)胞，但沒(méi)有抑制作用。

你的發(fā)現(xiàn)對(duì)靶向衰竭T細(xì)胞的治療有什么建議?  

GD:觀(guān)察到局部腫瘤環(huán)境決定了耗盡的T細(xì)胞是否具有免疫抑制作用，這是一個(gè)線(xiàn)索。它告訴我們，如果我們可以重新編程或調(diào)節(jié)局部環(huán)境，也許這些細(xì)胞的抑制性質(zhì)可以逆轉(zhuǎn)。事實(shí)證明是這樣的:我們使用的藥物不是專(zhuān)門(mén)針對(duì)T細(xì)胞，而是通過(guò)針對(duì)腫瘤血管和代謝來(lái)改變它們戰(zhàn)斗的戰(zhàn)場(chǎng)。我們發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)造更有利的條件足以使這些治療過(guò)的腫瘤中耗盡的T細(xì)胞緩和這些抗炎功能，這改善了腫瘤對(duì)幾種基于免疫的癌癥療法的反應(yīng)。

PV:發(fā)現(xiàn)我們可以反向衰竭T細(xì)胞的抗炎功能尤其令人興奮。許多大型復(fù)雜的研究告訴我們，耗盡的T細(xì)胞的大多數(shù)特征都是不可逆的——它們只能成為可憐的腫瘤殺手。然而，免疫系統(tǒng)和癌癥之間的斗爭(zhēng)是一種微妙的平衡。在這里，我們的數(shù)據(jù)表明，我們可以以戰(zhàn)場(chǎng)為目標(biāo)，改變平衡，有利于免疫細(xì)胞，即使是在大型侵襲性腫瘤中。

這項(xiàng)研究的下一步是什么?  

GD:我們目前正在匹茲堡進(jìn)行幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)，在癌癥患者身上使用這些環(huán)境調(diào)節(jié)藥物。下一個(gè)大問(wèn)題將是我們能否逆轉(zhuǎn)這些患者體內(nèi)耗盡的T細(xì)胞的免疫抑制特性。我們還對(duì)開(kāi)發(fā)直接針對(duì)患者T細(xì)胞抑制特性的藥物感興趣。除了癌癥，衰竭的T細(xì)胞還出現(xiàn)在肝炎和艾滋病等慢性感染、狼瘡和1型糖尿病等自身免疫性疾病以及腸道中。發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞的作用及其在其他環(huán)境中的抑制特性將是本研究的一個(gè)新方向。