當T細胞(免疫系統(tǒng)的主要抗癌劑)加班加點地對抗腫瘤時，它們會進入一種精疲力竭的狀態(tài)，不再正常工作。在一個新的研究中，匹茲堡大學和UPMC希爾曼癌癥中心的研究人員報告說，腫瘤的低氧環(huán)境會促使這些疲憊的T細胞轉(zhuǎn)換效忠對象，從而抑制免疫系統(tǒng)，而不是對抗癌癥。

“我們經(jīng)常從絕對的角度考慮我們的免疫系統(tǒng):某些類型的細胞是‘好的’，有些是‘壞的’，”資深作者格雷格·德爾戈夫博士說，他是皮特醫(yī)學院免疫學副教授，也是UPMC希爾曼癌癥中心腫瘤微環(huán)境中心主任?！皬奈覀兊墓ぷ髦械玫降年P(guān)鍵結(jié)論是，我們的免疫系統(tǒng)對當?shù)丨h(huán)境非常敏感。在適當?shù)沫h(huán)境下，通常被認為是抗癌的細胞可以改變立場，與我們作對?！?/p>

這項新研究由保羅·維納利博士領(lǐng)導，他是皮特大學醫(yī)學家培訓項目的一名學生，該研究還表明，以低氧水平為目標減少了耗盡T細胞的抑制性質(zhì)，并改善了對免疫治療的反應(yīng)。

Delgoffe和Vignali詳細闡述了這項研究的發(fā)現(xiàn)，以及他們?nèi)绾螢殚_發(fā)療法的下一步提供信息。

什么是耗盡的T細胞?它們在癌癥和其他疾病中扮演什么角色?  

GD:精疲力竭的T細胞是我們免疫系統(tǒng)的士兵，它們一直在與癌癥作斗爭，沒有休息。我們的免疫系統(tǒng)使用T細胞來發(fā)現(xiàn)和殺死異常細胞，比如那些癌變或病毒感染的細胞，它們會繼續(xù)戰(zhàn)斗，直到每個異常細胞都被清除。但在像癌癥這樣的疾病中，癌細胞與免疫系統(tǒng)保持同步，T細胞可能無法完成它們的工作，而異常細胞則會留下來。隨著T細胞不斷對抗這些癌細胞，它們的工作變得越來越糟糕。

PV:精疲力盡的T細胞是對太多“信號”的適應(yīng)性反應(yīng)。這些信號可能來自病理來源，如癌癥或病毒，但它們也出現(xiàn)在健康組織中，因此我們在自身免疫性疾病中發(fā)現(xiàn)耗盡的T細胞，在那里免疫系統(tǒng)不恰當?shù)毓羲拗?，在胎盤中，母親的免疫系統(tǒng)適應(yīng)生長中的胎兒。在這些情況下，T細胞衰竭是一件好事:它有助于控制激活T細胞的不必要損傷。

在這項新研究中，你對耗盡的T細胞有什么了解?  

GD:由于耗盡的T細胞不再能很好地殺死癌細胞，它們就成為了基于免疫的癌癥治療的目標。我們的想法是，如果我們能讓它們重新充滿活力，它們就能再次有效地殺死癌細胞。我們在研究中了解到，當耗盡的T細胞進入腫瘤時，它們不僅自身功能下降;實際上，它們會改變周圍的環(huán)境，主動關(guān)閉附近的其他細胞。換句話說，耗盡的T細胞不僅僅是無法工作為我們;他們在積極地工作反對我們。

PV: 耗盡的T細胞在癌癥中與我們作對的想法為免疫治療開辟了新的途徑，例如開發(fā)針對負責轉(zhuǎn)換方向的途徑的治療方法，或設(shè)計更好的T細胞用于基于細胞的治療。雖然免疫治療領(lǐng)域一直專注于糾正T細胞抗癌功能的喪失，但我們的努力表明，我們也應(yīng)該研究其潛力新這些細胞獲得的行為。

你對這些結(jié)果感到驚訝嗎?  

GD:衰竭T細胞與調(diào)節(jié)性T細胞有很多相似之處，調(diào)節(jié)性T細胞是一種幫助免疫系統(tǒng)控制自身以預防自身免疫性疾病的T細胞。我們發(fā)現(xiàn)，耗盡的T細胞通過抑制免疫系統(tǒng)在功能上模仿調(diào)節(jié)性T細胞。關(guān)于這一發(fā)現(xiàn)，我們有一些提示，所以這并不太令人驚訝。然而，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，精疲力盡的T細胞的免疫抑制功能與我們研究它們的環(huán)境有關(guān)。簡而言之，我們發(fā)現(xiàn)侵襲性較強的腫瘤傾向于有更多的免疫抑制衰竭的T細胞，而生長較慢的腫瘤則有功能較弱的T細胞，但沒有抑制作用。

你的發(fā)現(xiàn)對靶向衰竭T細胞的治療有什么建議?  

GD:觀察到局部腫瘤環(huán)境決定了耗盡的T細胞是否具有免疫抑制作用，這是一個線索。它告訴我們，如果我們可以重新編程或調(diào)節(jié)局部環(huán)境，也許這些細胞的抑制性質(zhì)可以逆轉(zhuǎn)。事實證明是這樣的:我們使用的藥物不是專門針對T細胞，而是通過針對腫瘤血管和代謝來改變它們戰(zhàn)斗的戰(zhàn)場。我們發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)造更有利的條件足以使這些治療過的腫瘤中耗盡的T細胞緩和這些抗炎功能，這改善了腫瘤對幾種基于免疫的癌癥療法的反應(yīng)。

PV:發(fā)現(xiàn)我們可以反向衰竭T細胞的抗炎功能尤其令人興奮。許多大型復雜的研究告訴我們，耗盡的T細胞的大多數(shù)特征都是不可逆的——它們只能成為可憐的腫瘤殺手。然而，免疫系統(tǒng)和癌癥之間的斗爭是一種微妙的平衡。在這里，我們的數(shù)據(jù)表明，我們可以以戰(zhàn)場為目標，改變平衡，有利于免疫細胞，即使是在大型侵襲性腫瘤中。

這項研究的下一步是什么?  

GD:我們目前正在匹茲堡進行幾項臨床試驗，在癌癥患者身上使用這些環(huán)境調(diào)節(jié)藥物。下一個大問題將是我們能否逆轉(zhuǎn)這些患者體內(nèi)耗盡的T細胞的免疫抑制特性。我們還對開發(fā)直接針對患者T細胞抑制特性的藥物感興趣。除了癌癥，衰竭的T細胞還出現(xiàn)在肝炎和艾滋病等慢性感染、狼瘡和1型糖尿病等自身免疫性疾病以及腸道中。發(fā)現(xiàn)這些細胞的作用及其在其他環(huán)境中的抑制特性將是本研究的一個新方向。