NASH是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的一種侵襲性形式。NAFLD是一系列慢性肝病，最初表現(xiàn)為良性脂肪肝，但可發(fā)展到更晚期的疾病階段，包括NASH、肝硬化，甚至是原發(fā)性肝癌的主要形式肝細(xì)胞癌(HCC)。導(dǎo)致脂肪肝發(fā)展為NASH甚至更嚴(yán)重的潛在分子機(jī)制一直困擾著研究人員，這為開發(fā)有效的治療方法帶來了重大障礙。

由Zhenyu Zhong博士和Shuang Liang博士(免疫學(xué)助理教授)領(lǐng)導(dǎo)的研究小組揭示，持續(xù)肥胖會損害一種名為TREM2的巨噬細(xì)胞受體，從而使一種抑制肝臟炎癥的關(guān)鍵功能失效。這種不平衡會引發(fā)慢性肝臟炎癥，從而導(dǎo)致NASH的發(fā)展。Zhong和Liang發(fā)現(xiàn)，飲食性肥胖會上調(diào)肝臟浸潤巨噬細(xì)胞中TREM2的表達(dá)，巨噬細(xì)胞是一種重要的免疫細(xì)胞群，負(fù)責(zé)清除脂質(zhì)損傷的肝細(xì)胞。“巨噬細(xì)胞對這些受損細(xì)胞的清除(這一過程也被稱為efferocytosis)是維持脂肪肝中肝臟免疫沉默以預(yù)防慢性炎癥和NASH的關(guān)鍵，”Liang博士說。

通過檢測NASH發(fā)展過程中的TREM2表達(dá)，研究人員意外地發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性肥胖通過誘導(dǎo)TREM2切割和失活，顯著損害了巨噬細(xì)胞依賴的脂質(zhì)損傷肝細(xì)胞的清除。

“我們發(fā)現(xiàn)兩種促炎細(xì)胞因子，TNF和IL-1β，在巨噬細(xì)胞中激活一種名為ADAM17的蛋白酶，這種蛋白酶反過來又會裂解和滅活TREM2。這導(dǎo)致肝臟中脂質(zhì)負(fù)載的死亡肝細(xì)胞異常積聚，導(dǎo)致慢性肝臟炎癥和隨后的NASH發(fā)展，”德克薩斯大學(xué)西南分校Harold C. Simmons綜合癌癥中心和德克薩斯癌癥研究學(xué)者癌癥預(yù)防與研究所的成員Zhong博士說?！拔覀冋J(rèn)為，阻斷TREM2切割以恢復(fù)巨噬細(xì)胞清除脂質(zhì)損傷肝細(xì)胞的能力對治療NASH具有巨大潛力?！?/p>

此外，他們還發(fā)現(xiàn)這種被切割的產(chǎn)物，即可溶性TREM2 (sTREM2)，其豐度在患有NASH的小鼠和患者的循環(huán)中急劇升高，可以作為NASH的非侵入性生物標(biāo)志物。

Zhong實(shí)驗室專注于了解慢性肝臟炎癥形成的基本分子機(jī)制?！半S著前所未有的肥胖流行，NASH已經(jīng)成為一種主要的慢性肝臟疾病，影響著全球約3%-5%的人口，”德克薩斯大學(xué)西南生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究生院基礎(chǔ)科學(xué)部成員Zhong博士說?！巴ㄟ^結(jié)合生物化學(xué)、遺傳、分子、免疫、成像和組織化學(xué)工具以及單細(xì)胞‘組學(xué)’分析，我們的最終目標(biāo)是揭示慢性肝臟炎癥的基本分子機(jī)制，并探索這種新的機(jī)制見解是否可以用于損傷后的肝臟修復(fù)和再生，從而防止NAFLD發(fā)展為NASH和HCC?！?/p>