NASH是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的一種侵襲性形式。NAFLD是一系列慢性肝病，最初表現(xiàn)為良性脂肪肝，但可發(fā)展到更晚期的疾病階段，包括NASH、肝硬化，甚至是原發(fā)性肝癌的主要形式肝細胞癌(HCC)。導致脂肪肝發(fā)展為NASH甚至更嚴重的潛在分子機制一直困擾著研究人員，這為開發(fā)有效的治療方法帶來了重大障礙。

由Zhenyu Zhong博士和Shuang Liang博士(免疫學助理教授)領導的研究小組揭示，持續(xù)肥胖會損害一種名為TREM2的巨噬細胞受體，從而使一種抑制肝臟炎癥的關鍵功能失效。這種不平衡會引發(fā)慢性肝臟炎癥，從而導致NASH的發(fā)展。Zhong和Liang發(fā)現(xiàn)，飲食性肥胖會上調(diào)肝臟浸潤巨噬細胞中TREM2的表達，巨噬細胞是一種重要的免疫細胞群，負責清除脂質(zhì)損傷的肝細胞?！熬奘杉毎麑@些受損細胞的清除(這一過程也被稱為efferocytosis)是維持脂肪肝中肝臟免疫沉默以預防慢性炎癥和NASH的關鍵，”Liang博士說。

通過檢測NASH發(fā)展過程中的TREM2表達，研究人員意外地發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性肥胖通過誘導TREM2切割和失活，顯著損害了巨噬細胞依賴的脂質(zhì)損傷肝細胞的清除。

“我們發(fā)現(xiàn)兩種促炎細胞因子，TNF和IL-1β，在巨噬細胞中激活一種名為ADAM17的蛋白酶，這種蛋白酶反過來又會裂解和滅活TREM2。這導致肝臟中脂質(zhì)負載的死亡肝細胞異常積聚，導致慢性肝臟炎癥和隨后的NASH發(fā)展，”德克薩斯大學西南分校Harold C. Simmons綜合癌癥中心和德克薩斯癌癥研究學者癌癥預防與研究所的成員Zhong博士說。“我們認為，阻斷TREM2切割以恢復巨噬細胞清除脂質(zhì)損傷肝細胞的能力對治療NASH具有巨大潛力。”

此外，他們還發(fā)現(xiàn)這種被切割的產(chǎn)物，即可溶性TREM2 (sTREM2)，其豐度在患有NASH的小鼠和患者的循環(huán)中急劇升高，可以作為NASH的非侵入性生物標志物。

Zhong實驗室專注于了解慢性肝臟炎癥形成的基本分子機制。“隨著前所未有的肥胖流行，NASH已經(jīng)成為一種主要的慢性肝臟疾病，影響著全球約3%-5%的人口，”德克薩斯大學西南生物醫(yī)學科學研究生院基礎科學部成員Zhong博士說?！巴ㄟ^結合生物化學、遺傳、分子、免疫、成像和組織化學工具以及單細胞‘組學’分析，我們的最終目標是揭示慢性肝臟炎癥的基本分子機制，并探索這種新的機制見解是否可以用于損傷后的肝臟修復和再生，從而防止NAFLD發(fā)展為NASH和HCC?！?/p>