已知一系列復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病會(huì)攻擊大腦的不同區(qū)域，導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)缺陷。這些(通常是致命的)疾病的綜合影響給社會(huì)造成了毀滅性的損失。新的見(jiàn)解表明，許多這些痛苦都起源于一系列共同的過(guò)程，隨著每種疾病的發(fā)展，這些過(guò)程以不同的方式發(fā)揮作用。

一項(xiàng)新研究中，研究人員觀察了六種不同神經(jīng)退行性疾病的細(xì)胞變化:肌萎縮性側(cè)索硬化癥或盧伽雷氏病、阿爾茨海默病、弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)、額顳葉癡呆、亨廷頓舞蹈癥和帕金森病。Carol Huseby是亞利桑那州立大學(xué)班納神經(jīng)退行性疾病研究中心的一名研究人員。

這項(xiàng)研究采用了一種創(chuàng)新的方法，其中包括對(duì)全血中發(fā)現(xiàn)的RNA進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)分析。通過(guò)比較多種疾病，研究人員可以確定哪些RNA標(biāo)記出現(xiàn)在幾種神經(jīng)退行性疾病中，哪些是每種疾病所特有的。

ASU-Banner神經(jīng)退行性疾病研究中心的研究人員Huseby說(shuō):“似乎多種神經(jīng)退行性疾病都有類似的基本功能失調(diào)的細(xì)胞過(guò)程。”“疾病之間的差異可能是發(fā)現(xiàn)每種疾病的區(qū)域細(xì)胞類型脆弱性和治療靶點(diǎn)的關(guān)鍵。”

該研究使用的血液樣本來(lái)自一個(gè)被稱為基因表達(dá)綜合的公開(kāi)數(shù)據(jù)集。這六種神經(jīng)退行性疾病中的每一種都進(jìn)行了研究。當(dāng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法梳理數(shù)千個(gè)基因時(shí)，它組裝了一組RNA轉(zhuǎn)錄本，對(duì)每種疾病進(jìn)行最佳分類，并將數(shù)據(jù)與健康患者血液中的RNA樣本進(jìn)行比較。

所選的RNA轉(zhuǎn)錄本揭示了6種神經(jīng)退行性疾病的8個(gè)共同主題:轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、脫顆粒(參與炎癥的過(guò)程)、免疫反應(yīng)、蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞死亡或凋亡、細(xì)胞骨架成分、泛素化/蛋白酶體(參與蛋白質(zhì)降解)和線粒體復(fù)合物(監(jiān)督細(xì)胞中的能量使用)。發(fā)現(xiàn)的八種細(xì)胞功能障礙與每種疾病的大腦特征中可識(shí)別的病理相關(guān)。

該研究還發(fā)現(xiàn)了每種疾病的罕見(jiàn)轉(zhuǎn)錄本，這可能代表了尚未探索的疾病途徑。這種疾病特異性異常值可以作為診斷生物標(biāo)志物的潛在來(lái)源進(jìn)行探索。

例如，雖然突觸丟失是所有六種所分析疾病的共同特征，但與剪接體調(diào)節(jié)現(xiàn)象相關(guān)的轉(zhuǎn)錄本僅在阿爾茨海默病中被檢測(cè)到。(剪接體是細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，對(duì)正常的細(xì)胞功能至關(guān)重要。RNA剪接缺陷與疾病有關(guān)。)

對(duì)神經(jīng)退行性疾病的血液生物標(biāo)志物的研究，再加上使用人工智能的強(qiáng)大統(tǒng)計(jì)方法，為研究這些嚴(yán)重疾病打開(kāi)了一扇新的窗口。在健康和疾病的各個(gè)階段，都可以輕松地對(duì)活著的患者進(jìn)行血液采樣，這為早期診斷提供了一種強(qiáng)大的新工具。

根據(jù)聯(lián)合國(guó)的數(shù)據(jù)，如果考慮到所有的神經(jīng)退行性疾病，全球死亡人數(shù)可能超過(guò)驚人的10億人。許多這類疾病的病程漫長(zhǎng)而無(wú)情，不僅給病人造成嚴(yán)重痛苦，而且給衛(wèi)生保健系統(tǒng)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。迫切需要早期診斷的新方法、改進(jìn)的治療方法和可能的預(yù)防方法。

然而，大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病一直難以準(zhǔn)確診斷，并且頑固地對(duì)治療產(chǎn)生抗藥性，包括阿爾茨海默病(AD)，這是癡呆癥的主要原因。雖然遺傳因素確實(shí)在AD的發(fā)展中發(fā)揮作用，但大多數(shù)病例被認(rèn)為是零星的，這意味著潛在的原因尚不清楚。研究中強(qiáng)調(diào)的其他三種疾病也是如此:額顳葉癡呆、漸凍癥和帕金森病。亨廷頓氏病和弗里德里希氏共濟(jì)失調(diào)似乎是由基因決定的，據(jù)說(shuō)是家族性的。

神經(jīng)退行性變的信號(hào)可在中樞神經(jīng)和周圍血管系統(tǒng)中檢測(cè)到。這些疾病還可能從其起源地轉(zhuǎn)移到遙遠(yuǎn)的大腦區(qū)域，在那里造成大部分損害。

這項(xiàng)研究描述了由機(jī)器學(xué)習(xí)過(guò)程選擇的RNA簇或樹(shù)，揭示了研究中探索的六種神經(jīng)退行性疾病共同的基因表達(dá)模式，以及不同和依賴于疾病的表達(dá)譜。機(jī)器學(xué)習(xí)算法創(chuàng)建了數(shù)千棵這樣的樹(shù)，并進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)比較，以選出與所研究疾病中的已知疾病途徑最接近的20組轉(zhuǎn)錄本。

這些發(fā)現(xiàn)提供了關(guān)于可能在啟動(dòng)神經(jīng)退行性變過(guò)程中發(fā)揮作用的共同細(xì)胞特征的線索。這項(xiàng)研究還提出了令人困惑的問(wèn)題，即不同的疾病形式最終是如何從這些共同因素發(fā)展而來(lái)的。

從血液中提取的RNA轉(zhuǎn)錄本中，約有1萬(wàn)個(gè)基因被表達(dá)出來(lái)。這種被稱為隨機(jī)森林的機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分類，并將結(jié)果與已知與疾病相關(guān)的生物途徑相關(guān)的基因表達(dá)譜進(jìn)行比較。

全血篩查和完整RNA譜檢查可以克服許多其他形式的檢測(cè)的局限性，這些檢測(cè)通常不太全面，而且昂貴、高侵入性和勞動(dòng)密集型。相比之下，通過(guò)全血進(jìn)行診斷幾乎可以在世界上任何地方以低成本進(jìn)行。血液結(jié)果可以隨著時(shí)間的推移進(jìn)行跟蹤，為疾病進(jìn)展提供有價(jià)值的窗口。這類研究也可能鼓勵(lì)新的治療模式。

結(jié)果顯示了一種誘人的可能性:多種疾病類型共有的轉(zhuǎn)錄變化可能為后來(lái)發(fā)展成每種不同的大腦疾病提供了最初的種子。導(dǎo)致這些共同因素產(chǎn)生不同疾病和癥狀的機(jī)制，攻擊大腦的不同區(qū)域，仍然是一個(gè)有待解決的中心難題。

未來(lái)的研究將探索轉(zhuǎn)錄對(duì)血細(xì)胞以外的神經(jīng)元的影響，以及為神經(jīng)退行性疾病發(fā)展和進(jìn)化其獨(dú)特病理奠定基礎(chǔ)的潛在機(jī)制。

文章標(biāo)題

Blood RNA transcripts reveal similar and differential alterations in fundamental cellular processes in Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases