流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，慢性腎臟病（CKD）患病率呈逐年上升趨勢，全球CKD患病率高達(dá)11%～13%，而隨著腎功能進(jìn)行性減退，患者血磷水平會逐步升高，不斷刺激甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素，進(jìn)而促使骨組織釋放大量的磷，加重高磷血癥，形成惡性循環(huán)。此外，高磷血癥的CKD患者，會加劇繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，導(dǎo)致CKD-礦物質(zhì)和骨代謝異常（MBD）、腎功能惡化、病死率上升等情況。

近年來，隨著對高磷血癥的認(rèn)知逐漸深入，相關(guān)臨床研究層出不窮，值此辭舊迎新之際，醫(yī)脈通邀請到來自山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院的王榮教授為大家分享2022年度高磷血癥領(lǐng)域有哪些不容錯過的重大進(jìn)展。

1.高磷血癥與CKD患者多種不良預(yù)后相關(guān)

隨著CKD患者腎功能進(jìn)行性下降，血磷水平會逐步升高，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體并發(fā)心血管鈣化、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等疾病，近期研究顯示，CKD患者血磷水平與其全因死亡風(fēng)險增加、生活質(zhì)量下降等密切相關(guān)，再一次強(qiáng)調(diào)了CKD患者血磷管理的重要性。

1.1 高磷血癥與CKD疾病進(jìn)展及心血管事件發(fā)生風(fēng)險相關(guān)

西班牙的Bozic M等人基于西班牙腎臟動脈粥樣硬化觀察隊(duì)列（NEFRONA）研究，評估了高磷血癥對患者心血管事件發(fā)生和CKD疾病進(jìn)展的影響，研究納入2445例無心血管事件史的CKD患者（腎功能分級3~5級），隨訪4年，結(jié)果顯示，高磷血癥在該隊(duì)列中的發(fā)病率為65.6%，研究期間共發(fā)生203次心血管事件，相較于基線時無高磷血癥患者，基線時存在高磷血癥患者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險和CKD進(jìn)展顯著增加，且高磷血癥是心血管事件和CKD進(jìn)展的獨(dú)立危險因素¹。

1.2 高磷血癥與全因死亡風(fēng)險增加相關(guān)

一項(xiàng)新西蘭James Heaf等人在初始透析人群中開展的多中心觀察性研究，納入1580例終末期腎病患者，旨在評估進(jìn)入透析治療前患者病情及透析方案對患者第一年透析治療死亡率的影響，結(jié)果顯示，第一年死亡率為19.33%，高磷血癥（≥2mmol/L）是死亡率增加的獨(dú)立危險因素（風(fēng)險比，1.42；95%Cl，1.03-1.97）²。

從上述兩項(xiàng)研究可以看出，高磷血癥會導(dǎo)致CKD患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險、全因死亡率、起始透析治療一年內(nèi)死亡率等增加，臨床應(yīng)予以高度重視、積極控制。

2.中國CKD患者高磷血癥管理現(xiàn)狀

2022年是國內(nèi)高磷血癥領(lǐng)域研究噴發(fā)之年，尤其是國內(nèi)高磷血癥管理現(xiàn)狀相關(guān)研究，數(shù)項(xiàng)國內(nèi)重要研究發(fā)表在高IF期刊，展現(xiàn)了中國腎臟病研究的不俗實(shí)力，而對臨床，這些研究有重要參考價值，有助于整體評估我國當(dāng)前對高磷血癥的管理是否合理、規(guī)范。

2.1 中國CKD患者血磷管理現(xiàn)狀堪憂³

來自四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科的李貴森等人開展了一項(xiàng)全國性的調(diào)查研究，共納入51039例存在MBD的血液透析患者和7053例CKD非透析患者，涉及272家醫(yī)院或醫(yī)療機(jī)構(gòu)，旨在評估我國當(dāng)前的高磷血癥管理現(xiàn)狀，結(jié)果顯示，根據(jù)國內(nèi)2019年指南所建議標(biāo)準(zhǔn)，血磷達(dá)標(biāo)率僅24.3%，而血磷、血鈣、血甲狀旁腺激素綜合達(dá)標(biāo)率僅7.5%（表1），同時，參與該研究的272家機(jī)構(gòu)實(shí)現(xiàn)50%以上血磷達(dá)標(biāo)率的僅63家（圖1）。

表1.我國血磷、血鈣和血甲狀旁腺激素達(dá)標(biāo)率

圖1.272家醫(yī)院或醫(yī)療機(jī)構(gòu)的血磷達(dá)標(biāo)率（%）分布

2.2 中國CKD患者血磷管理與發(fā)達(dá)國家的差異⁴

根據(jù)上述研究不難發(fā)現(xiàn)，我國血磷管理現(xiàn)狀不容樂觀，存在較大的優(yōu)化進(jìn)步空間，那么相較于在該領(lǐng)域起步較早的日本及一些西方發(fā)達(dá)國家，血磷管理差距主要體現(xiàn)在哪些方面呢？Nanhiko Fujii等人發(fā)表在《Am J Nephrol》的一項(xiàng)日本多中心CKD隊(duì)列研究，分析了美國CKD患者和日本CKD患者在血磷管理方面的差異，在平衡了指標(biāo)差異后，研究納入了慢性腎功能不全隊(duì)列研究（美國，N=3870）和日本CKD隊(duì)列研究（日本，N=2632）的所有患者。邏輯回歸分析顯示，無論是否排除25-OH維生素D、地域、治療方案、飲食磷攝入等因素的影響，不同腎功能分級的美國隊(duì)列研究患者的血磷水平均高于同等腎功能等級的日本研究患者（表2），而該情況可能是美國患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險更高的可能原因。

相較于美國和日本，我國存在磷結(jié)合劑起始較晚等高磷血癥管理不足⁵，而國內(nèi)不夠理想的血磷管理現(xiàn)狀本身也是血磷管理不佳的直接證據(jù)，考慮到血磷水平對患者心血管事件、CKD進(jìn)展等結(jié)局的影響，進(jìn)一步改善國內(nèi)CKD患者血磷管理流程的必要性已不言而喻。

表2.美國和日本不同腎功能等級的血磷差異

在Nanhiko Fujii等人的研究中，相較于日本，美國患者的飲食磷負(fù)荷更高，這可能是上述結(jié)果差異的重要原因。由此及彼，中國CKD患者的飲食結(jié)構(gòu)具體如何，僅通過飲食建議能否合理充分地降低血磷水平？值得進(jìn)一步研究。

3.高磷血癥治療新進(jìn)展

相較于高磷血癥與心血管事件、CKD進(jìn)展等結(jié)局的相關(guān)性，血磷波動、飲食模式等因素對CKD患者預(yù)后的影響亦在2022年呈現(xiàn)出研究井噴的狀態(tài)，磷作為受飲食和代謝影響的重要元素，若能從飲食上助力患者血磷控制無疑更有利于提升患者依從性，而近期的研究結(jié)果或許有助于各位同道進(jìn)一步理解飲食相關(guān)具體因素對患者血磷的影響。

3.1 血磷波動與透析患者不良預(yù)后相關(guān)⁶

荷蘭馬斯特里赫特大學(xué)醫(yī)學(xué)院是享譽(yù)世界的醫(yī)學(xué)院校，2022年一篇來自其腎臟研究所的大型血磷波動相關(guān)研究，結(jié)果揭示了血磷波動與血液透析患者全因死亡率的關(guān)系。這是一項(xiàng)大規(guī)模的回顧性研究，共納入281356名需要血液透析的CKD患者，隨訪18個月，前6個月定義為基線期，基線時平均血磷水平為5.07mg/dL（1.64mmol/L），基線時血磷波動幅度為1.7mg/dL（0.55mmol/L），血磷水平維持于4-6mg/dL（1.29-1.94mmol/L）與最低的全因死亡率相關(guān)（圖2），血磷水平過高或過低均與患者全因死亡率升高相關(guān)，尤其是血磷低于3mg/dL（0.97mmol/L）者，這可能是因?yàn)檫@類血磷過低患者常處于營養(yǎng)不良或炎癥狀態(tài)。

圖2.血磷波動水平（mg/dL）與血液透析患者全因死亡風(fēng)險的關(guān)系曲線

3.2 影響CKD飲食依從性的相關(guān)因素⁷

G-CKD研究是一項(xiàng)大型、前瞻性、觀察性研究，共納入5217例暫不需透析治療的CKD患者，自2012年啟動后，患者每兩年完成一次隨訪問卷，主要觀察死亡、腎功能惡化及心血管事件，并評估患者對CKD飲食模式的依從性。第一次的隨訪結(jié)果顯示，年齡更輕、較少飲用酒精飲料、鍛煉量不足、教育水平較低、eGFR較低等因素與CKD飲食依從性低呈正相關(guān)。

在期待G-CKD后續(xù)結(jié)果的同時，2022年亦有關(guān)注患者特征對CKD患者影響的研究發(fā)表，尤其是受教育水平較低這一點(diǎn)，得到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。

3.3 低教育程度與CKD患者不良預(yù)后相關(guān)⁸

從G-CKD研究中可以看出，低教育程度與CKD飲食模式依從性低存在一定關(guān)系，而CKD飲食模式依從性低又可能影響患者預(yù)后，那么低教育程度是否確實(shí)會影響CKD患者預(yù)后呢？來自德國亞琛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Doris Winitzki等人基于G-CKD研究隊(duì)列，進(jìn)行了二次分析以回答上述問題。結(jié)果顯示，低教育程度患者的全因死亡率、腎功能衰竭和主要心血管不良事件（MACE）風(fēng)險均高于中等教育程度患者（圖3）。

圖3.受教育程度與全因死亡/MACE/腎功能衰竭風(fēng)險（Hazard Ratio）之間的關(guān)系

根據(jù)近期發(fā)表的研究，與非透析患者飲食管理依從差相關(guān)的因素還有糖尿病、高血壓、高脂血癥、痛風(fēng)接受治療、蛋白尿等。

3.4 改善飲食模式，顯著延緩CKD進(jìn)展

地中海飲食、高血壓飲食和德國飲食金字塔是較熱門的飲食模式，一項(xiàng)橫斷面研究納入了2813例CKD患者，旨在評估高血壓飲食模式和地中海飲食模式對患者腎臟健康的影響，結(jié)果顯示，此二種飲食模式與更高的eGFR顯著相關(guān)（P均＜0.05）⁹。

同時，當(dāng)前的飲食推薦主要集中于建議透析患者盡量避免高磷飲食，但過度限制飲食磷攝入，有時會導(dǎo)致蛋白攝入不足。一項(xiàng)多中心前瞻性研究納入415例血液透析患者，旨在評估飲食磷攝入與患者全因死亡率間的關(guān)系，結(jié)果顯示，相較于飲食磷攝入較多，飲食磷攝入較少的血液透析患者與更高的全因死亡率相關(guān)（調(diào)整后HR，3.33；95%Cl，1.75-6.33）¹⁰。因此，單純?yōu)榻档突颊哐姿蕉^度限制患者蛋白攝入，甚至反倒可能會導(dǎo)致患者全因死亡率增加。

3.5 降磷藥物相關(guān)研究進(jìn)展

降磷藥物是控制高磷血癥患者血磷水平的重要手段，臨床目前常用的磷結(jié)合劑分為含鈣磷結(jié)合劑和非含鈣磷結(jié)合劑，近年有數(shù)項(xiàng)大型研究對兩者分別進(jìn)行了遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)研究。

? IMPROVE-CKD研究¹¹是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，納入血磷>1 mmol/L的CKD3b~4期患者278例，隨機(jī)分配至碳酸鑭組（n=138）或安慰劑組（n=140）治療，2022年公布了該研究以鈣蛋白顆粒水平為主要終點(diǎn)的事后分析結(jié)果，結(jié)果顯示對于CKD3b-4期患者，96周的碳酸鑭治療相比較安慰劑，并不會增加動脈硬化或者動脈鈣化風(fēng)險。

? PECERA研究¹²是一項(xiàng)前瞻性多中心開放隊(duì)列研究，其結(jié)果則顯示與安慰劑組相比，接受碳酸司維拉姆的患者總體全因死亡率顯著降低 53%（風(fēng)險比 HR 0.47；95% CI 0.27～0.84；P = 0.01），接受含鈣磷結(jié)合劑的患者則未顯著降低，調(diào)整年齡、體重、血壓、糖尿病、合并癥、腎功能等因素的影響后，接受碳酸司維拉姆治療與患者全因死亡率下降獨(dú)立相關(guān)（調(diào)整后 HR 0.44；95% CI 0.22～0.88；P = 0.02）。

? REVEAL研究¹³是一項(xiàng)大樣本回顧性真實(shí)世界研究，納入9047例非透析CKD高磷血癥患者，其結(jié)果顯示，相較于含鈣磷結(jié)合劑組（N=2403），接受碳酸司維拉姆治療的患者（N=6644）發(fā)生MACE（HR 0.91，95% CI 0.84～0.99，P = 0.0249）、接受腎臟替代治療（HR 0.84，95% CI 0.79～0.91，P < 0.001）的風(fēng)險顯著下降，同時全因死亡風(fēng)險相似（HR 0.97，95% CI 0.87～1.08，P = 0.5944）。

從上述研究不難發(fā)現(xiàn)，碳酸司維拉姆等非含鈣磷結(jié)合劑可改善非透析 CKD 患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，是臨床非透析CKD高磷血癥患者在調(diào)整飲食模式基礎(chǔ)上，進(jìn)一步改善血磷水平的優(yōu)選方案。

高磷血癥的發(fā)生會嚴(yán)重影響CKD患者的疾病進(jìn)程和預(yù)后，降低患者的生活質(zhì)量。目前，在CKD患者高磷血癥的管理上，仍存在對非透析患者關(guān)注不夠、患者飲食建議依從性不佳、具體飲食模式仍有爭議等問題，故血磷控制水平并不理想，部分地區(qū)血磷達(dá)標(biāo)率不足10%，導(dǎo)致患者心血管事件、全因死亡風(fēng)險等顯著增加，因此在臨床診療中，僅通過飲食難以改善血磷水平，應(yīng)該給予降磷藥物，碳酸司維拉姆對于改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后具有獨(dú)特優(yōu)勢，是臨床控制CKD患者血磷水平的優(yōu)選方案，同時也是中國目前唯一具有非透析CKD高磷血癥患者適應(yīng)證的非含鈣磷結(jié)合劑。

王榮 教授

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院 副院長

主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師

山東省醫(yī)學(xué)會副會長

山東省醫(yī)學(xué)會腎臟病分會主任委員

中國醫(yī)師協(xié)會腎內(nèi)科醫(yī)師分會副會長

世界華人醫(yī)師協(xié)會腎內(nèi)科醫(yī)師分會副會長

泰山學(xué)者特聘專家

山東省有突出貢獻(xiàn)的中青年專家

全國先進(jìn)工作者

參考文獻(xiàn)

1. Bozic M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2022; 37(4): 663-672.

2. James Heaf, et al. BMC Nephrol. 2022 Jun 27;23(1):229.

3. Ya Zhan, et al. Sci Rep. 2022 Oct 6;12(1):16694.

4. Fujii N,et al. Am J Nephrol. 2022 ; 53(2-3): 226–239.

5. Zhou C,et al. Chin Med J (Engl). 2016;129(19):2275-80.

6. Janice, et al. Nephrology Dialysis Transplantation 37 (Supplement 3): i680-i681, 2022.

7. Kaesler N, et al. Eur J Clin Nutr. 2021 Sep;75(9):1389-1397.

8. Doris W, et al. Kidney Int Rep.2022 Feb 14;7(5):1004-1015.

9. Brown-Tortorici AR, et al. Nutrients. 2022 Jul 26;14(15):3070.

10. Heindel J, et al. J Ren Nutr. 2020 July ; 30(4) 296–304.

11. Tiong MK, et al. Nephrol Dial Transplant. 2022; 25: gfac043.

12. Pablo Molina, et al. Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 37, Issue Supplement_3, May 2022, gfac073.008.

13. Ping Li, Xuefeng Sun, Xiangmei Chen, Guangyan Cai. J Am Soc Nephrol. 2022, 853

MAT-CN-2233261