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伏立康唑是一種抗真菌藥物，主要用于治療或預(yù)防侵襲性曲霉菌病和念珠菌病。該藥在肝臟中主要由細(xì)胞色素P450同工酶(CYP) 2C19代謝，其代謝不良的情況在亞洲人群中的發(fā)生率高于白種人群，在亞洲人群中觀察到的肝毒性發(fā)生率較高。因此，需要進(jìn)行治療性藥物監(jiān)測(TDM)，以優(yōu)化給藥方案，提高臨床療效。近期，日本化療學(xué)會(JSC)聯(lián)合日本治療藥物監(jiān)測學(xué)會(JSTDM)共同制定了伏立康唑治療藥物監(jiān)測指南，主要針對伏立康唑在非亞洲和亞洲成年患者中的治療藥物監(jiān)測提供指導(dǎo)建議。

Q1: 伏立康唑TDM在臨床應(yīng)用中推薦的藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（PK/PD）參數(shù)是什么？

藥時曲線下面積與最低抑菌濃度的比值（AUC/MIC）是一個可行的治療指標(biāo)(III-A)。伏立康唑的AUC值與谷濃度之間存在明顯的相關(guān)性，推薦使用谷濃度作為標(biāo)記，直至開發(fā)出可以使用有限樣本數(shù)量預(yù)測AUC值的用戶友好性驗證軟件(II)。

Q2: 伏立康唑TDM的適應(yīng)證是什么？

強(qiáng)烈建議在接受伏立康唑治療的亞洲患者中進(jìn)行TDM以預(yù)防不良反應(yīng)(I)。對于非亞洲人群，一般建議采用TDM處理快速代謝者中的未達(dá)治療劑量濃度(II)。

推薦下列成年患者進(jìn)行TDM：嚴(yán)重真菌感染，如侵襲性肺曲霉菌病，以增加治療成功率(II) ；重癥監(jiān)護(hù)病房收治的危重患者；因伏立康唑清除率降低而導(dǎo)致肝硬化或高膽紅素血癥的患者(I) ；應(yīng)用伏立康唑預(yù)防真菌感染的移植受者(II) ；接受長期門診治療或預(yù)防者(II)。

下列情況建議進(jìn)行TDM：缺乏臨床應(yīng)答(II)；開始伏立康唑治療后存在肝毒性(II)或腦病(III-A)；持續(xù)的視覺癥狀和/或幻覺(III-A)；基于初始TDM的劑量改變 (II)；變更給藥途徑(III-A) ；引入或停止使用具有相互作用的藥物(如奧美拉唑)(III-A)。

Q3: 應(yīng)用伏立康唑何時進(jìn)行TDM？

建議在應(yīng)用伏立康唑治療的第3天(治療開始后48小時)開始TDM，特別是在嚴(yán)重真菌感染患者的治療中(III-A)。如果患者情況允許，將TDM推遲到第5天對亞洲人群來說是合理的(III-A)。建議肝硬化患者根據(jù)最初的谷濃度(如在目標(biāo)范圍內(nèi)但接近上限)，在3-5天后進(jìn)行TDM (III-A)。在接受無負(fù)荷劑量的伏立康唑治療(如預(yù)防)的患者中，建議在治療5-8天后進(jìn)行初始TDM (III-A）。對于臨床狀況惡化且有致命性真菌感染的患者，建議在短的時間間隔內(nèi)重復(fù)采樣(如每3天)，直至患者病情穩(wěn)定(III-A)。

Q4: 伏立康唑的目標(biāo)谷濃度是什么？

推薦采取谷濃度≥1.0 μg/mL，以提高臨床療效和改善預(yù)后(I)。在侵襲性曲霉菌病的治療中，建議谷濃度≥2.0 μg/mL(III-A)。盡管治療光滑念珠菌或克柔念珠菌感染可能需要≥4.0 μg/mL的濃度，但該濃度增加了肝毒性的風(fēng)險(III-C)。為預(yù)防不良反應(yīng)，一般建議非亞洲人群的谷濃度< 5.5 μg/mL (II)，強(qiáng)烈建議亞洲人群的谷濃度< 4.0 μg/mL (I)。對于肝硬化患者，谷濃度> 3.0 μg/mL是一個合理的濃度，可以考慮在達(dá)到穩(wěn)態(tài)前的幾天內(nèi)進(jìn)行額外的TDM或早期采血，尤其是亞洲患者(III-A)。目標(biāo)谷濃度≥0.5 μg/mL可用于預(yù)防。但要降低突破性侵襲性念珠菌病的發(fā)生，需要更高的界值水平(III-B)。

Q5: 達(dá)到伏立康唑目標(biāo)谷濃度的給藥方案是什么?

建議第一天靜脈給藥的負(fù)荷劑量為6 mg/kg q12h(I)。非亞洲人群一般建議靜脈維持劑量為4 mg/kg q12h(II)?？紤]到在亞洲患者的高谷濃度和高不良反應(yīng)率的趨勢，建議維持劑量為3 mg/kg以預(yù)防不良反應(yīng)(III-A)。口服給藥的負(fù)荷劑量為400mg q12h (II)。除光滑念珠菌或克柔念珠菌感染外，其余念珠菌屬感染的口服給藥維持劑量為200 mg q12h(II)。侵襲性曲霉菌病的推薦維持劑量為300 mg q12h(III-A)。對于口服劑量的減量，考慮到伏立康唑的生物利用度為80% ~ 90%，建議參照靜脈給藥的相鄰劑量調(diào)整口服劑量(III-A)。

參考資料：Takesue Y, Hanai Y, et al; Japanese Antimicrobial Therapeutic Drug Monitoring Guideline Committee. Clinical Practice Guideline for the Therapeutic Drug Monitoring of Voriconazole in Non-Asian and Asian Adult Patients: Consensus Review by the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring. Clin Ther. 2022 Nov 21:S0149-2918(22)00353-8. doi: 10.1016/j.clinthera.2022.10.005.