高度異質(zhì)性的肝癌，對(duì)于化療不敏感，靶向治療時(shí)代的靶向治療藥物，也只有索拉非尼、侖伐替尼等幾款藥物獲批。免疫治療時(shí)代，靶免聯(lián)合方案深刻改變了肝癌的治療格局，但隨著LEAP002研究、COSMIC-312研究紛紛失利，重新讓人開(kāi)始審視不同藥物組合的靶免方案在uHCC上的治療效果為何差異巨大。

The Lancet Oncology（IF：59.10）期刊再次提到COSMIC-312的研究，標(biāo)題為：COSMIC-312：肝癌免疫之謎。

COSMIC-312是第一個(gè)旨在評(píng)估酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑雙藥系統(tǒng)全身治療晚期肝癌一線患者的III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），試驗(yàn)組為卡博替尼（具有VEGFR2、c-Met、AXL和RET的廣泛抑制特性）聯(lián)合阿替利珠單抗（抗PD-L1單抗），對(duì)照組為索拉非尼。盡管mPFS優(yōu)勢(shì)明顯，但mOS沒(méi)有改善，最終以失敗告終。也發(fā)讓人深思，為何mOS會(huì)沒(méi)有差異，且聯(lián)合治療組的總體反應(yīng)率較低（432例中有47例[11%]），這表明每種藥物的單藥活性可能不足以保證臨床的協(xié)同效應(yīng)

• 該研究的一個(gè)重要啟發(fā)是總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期之間的意外差異，這對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期是否可以作為臨床試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)-總生存獲益的替代終點(diǎn)提出了質(zhì)疑。

• 但值得一提的是，在越來(lái)越復(fù)雜的治療環(huán)境中，進(jìn)展后治療和交叉治療的總生存率的脆弱性增加了替代終點(diǎn)的價(jià)值，包括無(wú)進(jìn)展生存率、進(jìn)展時(shí)間和總有效率。然而，免疫治療可以在影像學(xué)確證疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用，缺乏無(wú)進(jìn)展生存優(yōu)勢(shì)并不一定意味著患者最終不具有臨床意義的總體生存益處。

• 在COSMIC-312試驗(yàn)中，總體生存率沒(méi)有改善不太可能完全歸因于患者進(jìn)展后接受免疫治療，在卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗組，432名患者中只有87名（20%）接受了進(jìn)展后的再治療，在索拉非尼組，217名患者中有80名（37%）接受后續(xù)治療。缺乏二線治療的多因素原因，需要進(jìn)一步探討，包括肝失代償?shù)淖饔?。這一競(jìng)爭(zhēng)性事件也可以部分解釋無(wú)進(jìn)展生存和整體生存代償之間的不一致。

• 最后，潛在肝病的原因和對(duì)病因的充分治療是總體生存率獨(dú)立于腫瘤學(xué)特征的重要混淆因素，這促使進(jìn)一步基于不同病因?qū)е碌母伟┗颊咧委煹难芯刻剿鳌?/p>

COSMIC-312

COSMIC-312試驗(yàn)結(jié)果在NEJM和Lance oncology上有發(fā)表，見(jiàn)：一線治療晚期肝癌哪家強(qiáng)？《柳葉刀腫瘤學(xué)》發(fā)布卡博替尼+阿替利珠單抗 vs 索拉非尼III期臨床結(jié)果。

背 景

• 卡博替尼與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療實(shí)體瘤，已經(jīng)顯示出臨床活性

• COSMIC-312試驗(yàn)評(píng)估了卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗與索拉非尼作為晚期肝癌一線系統(tǒng)治療的效果。

方法

• COSMIC-312試驗(yàn)（NCT03755791）是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、III期臨床試驗(yàn)，納入的患者來(lái)自32個(gè)國(guó)家，178個(gè)中心，年齡≥18歲晚期肝癌患者，之前未接受系統(tǒng)抗腫瘤治療和跟機(jī)制治療或局部治療，共計(jì)有837例。

• 纖維板層癌、肉瘤樣肝細(xì)胞癌或肝細(xì)胞膽管混合癌患者排除。

• 允許腫瘤累及主要血管，包括門(mén)靜脈主干。

• 患者具有可測(cè)量的腫瘤病灶(RECIST 1.1)，BCLC B或C期， ECOG PS 0或1，Child-Pugh A級(jí)。

• 患者隨機(jī)分配（2:1:1）為三組，分別為：卡博替尼（40mg QD PO）+

• 阿替利珠單抗（1200mg Q3W IV ）；索拉非尼（400mg BID PO ）；卡博替尼（60mg QD PO）。

• 根據(jù)疾病病因、地理區(qū)域和是否存在肝外疾病或大血管侵犯進(jìn)行分層。

• 該研究采用雙終點(diǎn)，即由盲態(tài)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)(BIRC)先對(duì)前372名隨機(jī)分配到卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗組或索拉非尼組ITT人群的PFS(RECIST 1.1)以及所有患者的OS。

具體研究設(shè)計(jì)如下

 

結(jié)果

數(shù)據(jù)截止日期（2021年3月8日），2018年12月7日至2020年8月27日期間，共計(jì)納入837名患者，分別接受卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗組（n=432）、索拉非尼組（n=217）、卡博替替尼組（n=188）。無(wú)進(jìn)展生存ITT患者的中位隨訪時(shí)間為15.8個(gè)月（IQR 14.5–17.2），ITT患者的中位隨訪時(shí)間為13.3個(gè)月（10.5–16.0）。

聯(lián)合治療組的mPFS為6.8個(gè)月（99%CI 5.6–8.3），而索拉非尼組為4.2個(gè)月（2.8–7.0）（HR0.63，99%CI 0.44–0.91，p=0.0012）。

聯(lián)合治療組的mOS（中期分析）為15.4個(gè)月（96%CI 13.7–17.7），而索拉非尼組為15.5個(gè)月（12.1–不可估計(jì)）（HR 0.90，96%CI 0.69–1.18；p=0.44）。

最常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)不良事件是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（聯(lián)合治療組429例患者中38例[9%]、索拉非尼組207例患者中6例[3%]、單藥卡博替尼組188例患者中12例[6%]、高血壓（37例[9%]vs 17例[8%]vs23[12%]、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（37[9%]對(duì)8[4%]對(duì)18[10%]）和掌底紅細(xì)胞感覺(jué)障礙（35[8%]對(duì)17[8%]對(duì)16[9%]）；78人（18%）發(fā)生了嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件聯(lián)合治療組患者中，索拉非尼組16例（8%），單藥卡博坦尼組24例（13%）。聯(lián)合治療組有6（1%）名患者（腦病、肝功能衰竭、藥物性肝損傷、食管靜脈曲張出血、多器官功能障礙綜合征和腫瘤溶解綜合征）發(fā)生與治療相關(guān)的5級(jí)事件，索拉非尼組有1（1%）名患者（一般身體健康惡化），單藥卡博替尼組（胃腸道出血）1例（<1%）。

COSMIC-312研究的失利，讓我們不得不去聯(lián)想IMbrave150研究為何成功（阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗）。

COSMIC-312與IMbrave150研究對(duì)比圖

COSMIC-312失敗研究淺析

Ib期直接跳到III期HCC頭多頭研究的風(fēng)險(xiǎn)

卡博替尼靶向參與腫瘤發(fā)病機(jī)制的多受體酪氨酸激酶，包括促血管生成生長(zhǎng)因子VEGFR和MET以及TAM激酶家族（酪氨酸3，AXL，MER），有助于解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制環(huán)境。

卡博替尼靶向與腫瘤免疫抑制相關(guān)通路

• 在III期臨床試驗(yàn)（CELESTLAL），與安慰劑相比，卡博替尼在先前索拉非尼治療后的OS和PFS所提高，因此卡博替尼被批準(zhǔn)用于肝細(xì)胞癌患者的系統(tǒng)治療。

• 卡博替尼聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑在幾種實(shí)體瘤中顯示出良好的臨床活性，包括III期臨床研究CheckMate 9ER，與舒尼替尼相比，PFS和OS有所提高，作為腎癌的一線治療。

• 卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗的1b期試驗(yàn)顯示了對(duì)幾種不同實(shí)體瘤的臨床活性，并確定了進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的推薦聯(lián)合劑量。

基于以上的證據(jù)鏈，卡博替尼開(kāi)啟了頭對(duì)頭對(duì)比索拉菲尼的三臂試驗(yàn)-COSMIC-312。足見(jiàn)信心很大，卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗，對(duì)比索拉菲尼，2打1還干不過(guò)嗎？但盲目的自信，導(dǎo)致了最終OS的未獲益。主要的原因，總結(jié)如下幾點(diǎn)：

一、HBV感染導(dǎo)致的HCC更免疫獲益

與試驗(yàn)隊(duì)列設(shè)計(jì)相比，我更關(guān)注的是其分層因素里有涉及病因，而我對(duì)于不同病因?qū)е碌腍CC患者的免疫獲益情況的不同，之前有過(guò)多篇文章的闡述。

Cancers：控制良好的病毒血癥可預(yù)測(cè)索拉非尼治療的慢性病毒性肝炎患者的肝細(xì)胞癌預(yù)后

Front Immunol：隱匿性乙型肝炎病毒感染者乙肝疫苗免疫應(yīng)答的調(diào)查

Front Immunol：HBV感染肝癌患者接受PD-1抑制劑聯(lián)合治療時(shí)HBV DNA和乙肝表面抗原水平與腫瘤療效、肝功能和免疫學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性

我粗淺的認(rèn)知中是為何全球的研究很多失敗的，但在亞洲人群，尤其是中國(guó)亞組的數(shù)據(jù)，要明顯高于其他亞組的數(shù)據(jù)呢？中國(guó)的HCC患者主要是乙肝病毒感染導(dǎo)致，在我國(guó)乙型病毒性肝炎相關(guān)肝癌占總病例數(shù)的75%～90%，在乙型病毒性肝炎相關(guān)肝癌的疾病進(jìn)程中存在免疫失調(diào)機(jī)制，其中PD-1和CTLA-4等免疫抑制因子過(guò)表達(dá)引起T細(xì)胞失活，參與了病毒感染慢性化，肝炎自限性發(fā)展及肝癌發(fā)生、發(fā)展等諸多過(guò)程?？赡芨鼤?huì)從免疫治療中獲益。

那這種情況，在COSMIC-312試驗(yàn)中也是如此。雖然整體OS數(shù)據(jù)是失敗的，但在ITT人群的HBV亞組（n=191），卡博替尼+阿替利珠單抗組和索拉非尼單藥組的mOS分別為18.2個(gè)月和14.9個(gè)月（HR 0.53；95%CI：0.33~0.87）；在HCV亞組（n=203），兩組的中位OS分別為13.6個(gè)月和14.0個(gè)月（HR 1.10；95%CI：0.72~1.68）；在非病毒組（n=255），兩組的中位OS分別為15.2個(gè)月和未達(dá)到（HR 1.18：95%CI：0.78~1.79）。也驗(yàn)證了HBV感染導(dǎo)致的HCC更能從免疫聯(lián)合治療中獲益。

二、索拉菲尼單藥組后續(xù)治療，免疫占比高于聯(lián)合組

• 對(duì)于停止研究治療的患者，聯(lián)合治療組432名患者中有87名（20%）使用了隨后的全身抗腫瘤治療，索拉非尼組217名患者中有80名（37%）使用了后續(xù)的全身抗腫瘤治療，單藥卡博坦尼組188名患者中有54名（29%）使用了后續(xù)的全身抗腫瘤治療。

• 聯(lián)合治療組有17（4%）名患者接受了免疫檢查點(diǎn)抑制劑，而索拉非尼組有36（17%）名患者接受了免疫檢查點(diǎn)抑制劑，單藥卡博坦尼組有24（13%）名患者接受了免疫檢查點(diǎn)抑制劑

三、免疫聯(lián)合抗血管靶向藥無(wú)法OS獲益？

LEAP-007肺癌試驗(yàn)失敗的啟示(肝癌篇）一文有說(shuō)到過(guò)，免疫聯(lián)合靶向在初期的縮瘤效果是非常明顯的，但在長(zhǎng)期生存獲益上不一定能夠取得。這就導(dǎo)致目前正在研究中的免疫聯(lián)合抗血管生成藥物的尷尬處境。COSMIC-312試驗(yàn)也是如此。

最后，總結(jié)下目前主要已經(jīng)上市的小分子抗血管生成藥物。

隨著免疫藥物在索拉非尼組序貫治療的應(yīng)用，以及不同亞群患者治療獲益的不同。肝癌的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，逐步到達(dá)比拼產(chǎn)品真正實(shí)力的階段。但不同的試驗(yàn)設(shè)計(jì)之間，不能直接對(duì)比，且目前也缺乏機(jī)制詳細(xì)的探討研究，這種情況也造成后來(lái)者很難在異質(zhì)性強(qiáng)的肝癌領(lǐng)域開(kāi)展大型III期研究的信心，但毫無(wú)疑問(wèn)的是，免疫治療無(wú)疑深刻改變了肝癌的治療格局，未來(lái)，期望能夠有更多獲益數(shù)據(jù)的公布。

參考文獻(xiàn)

1.https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00497-1

2.Kelley RK, Yau T, Cheng A-L, et al.  doi:10.1016/j.annonc.2021.10.008

3CellMol Immunol,2016,13(3):267-276. DOI:10.1038/cmi.2016.3. 

4.IntJMol Sci, 2017, 18(7):1517. DOI:10.3390/ijms18071517.

5.https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00326-6.

6.Kelley, Oliver, Hazra et al.Future Oncol. 2020 Jul;16(21):1525-1536.