CD73是一種細(xì)胞表面結(jié)合的核苷酸酶，通過將5′-AMP水解為腺苷來促進(jìn)細(xì)胞外腺苷的形成。研究表明，CD73在免疫逃逸、細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成中起著重要作用，成為癌癥治療的潛在靶標(biāo)。然而，CD73酶抑制劑的臨床應(yīng)用效果不佳，表明其在腫瘤進(jìn)展中的作用機(jī)制比預(yù)期更復(fù)雜，需進(jìn)一步研究。
2022年12月23日，天津醫(yī)科大學(xué)郝繼輝、Chang Antao及Tang Bo共同通訊在Advanced Science 在線發(fā)表題為“CD73, a Promising Therapeutic Target of Diclofenac, Promotes Metastasis of Pancreatic Cancer through a Nucleotidase Independent Mechanism”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)CD73在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中過表達(dá)，并以核苷酸酶非依賴性方式促進(jìn)轉(zhuǎn)移，且不能被CD73單克隆抗體或小分子酶抑制劑抑制。此外，CD73通過與E3連接酶TRIM21結(jié)合，與轉(zhuǎn)錄抑制因子Snail競爭其結(jié)合位點，從而促進(jìn)PDAC的轉(zhuǎn)移。
CD73轉(zhuǎn)錄抑制劑雙氯芬酸是一種非甾體抗炎藥，在治療PDAC轉(zhuǎn)移方面比CD73阻斷抗體更有效。雙氯芬酸還增強(qiáng)了吉西他濱在自發(fā)性KPC （LSL-KrasG12D/+，LSL-Trp53R172H/+，Pdx-1-Cre）胰腺癌模型中的治療效果。因此，對于轉(zhuǎn)移性PDAC，雙氯芬酸單獨(dú)或與以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案聯(lián)合使用時，可能是一種有效的抗CD73療法。
胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是最致命的惡性腫瘤之一，主要由快速復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移引起，預(yù)后效果不佳。由于PDAC缺乏早期癥狀，約80-85%的患者在疾病局部晚期或轉(zhuǎn)移后才被診斷出來。即使在那些接受根治性手術(shù)切除且腫瘤邊緣清晰（R0）的患者中，也有75%的患者在術(shù)后5年內(nèi)因復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移而死亡。盡管腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制方面已經(jīng)取得了重大研究進(jìn)展，但PDAC侵襲和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的確切分子機(jī)制仍不清楚。因此，該研究嘗試確定驅(qū)動轉(zhuǎn)移性PDAC的關(guān)鍵因素，并制定有效的治療策略。
CD73（也稱NT5E，胞外-5核苷酸酶）催化細(xì)胞外腺苷單磷酸 （AMP） 轉(zhuǎn)化為膜透性腺苷，是缺氧或炎癥的關(guān)鍵反應(yīng)。研究表明CD73在多種人類癌癥中高度表達(dá)，且促進(jìn)腫瘤免疫逃避，因此被認(rèn)為是免疫檢查點介質(zhì)。此外，由于CD73參與腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移、增殖、凋亡逃逸、血管生成和化療耐藥性，已被證明是癌癥治療的關(guān)鍵靶點。
文章模式圖（摘自Advanced Science ）
近年來，CD73的高效抑制劑數(shù)量有所增加，包括單克隆抗體（mAb）和直接抑制其核苷酸酶活性的小分子。臨床前研究表明，CD73阻斷與基于免疫檢查點抑制劑（ICB）的免疫療法聯(lián)合，具有用于多種類型癌癥的治療潛力。幾種CD73抑制劑目前正在進(jìn)行針對PDAC（NCT04148937，NCT04572152，NCT03454451，NCT04672434，NCT03616886，NCT03875573等）在內(nèi)的各種惡性腫瘤的臨床試驗評估，然而其中一些試驗的臨床效果有限且受到爭議，這表明CD73在腫瘤進(jìn)展中的作用機(jī)制比預(yù)期的要復(fù)雜。
最近的幾項研究表明，CD73作為PDAC的預(yù)后生物標(biāo)志物發(fā)揮作用，并通過增強(qiáng)免疫逃避和治療耐藥性來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。然而，CD73在PDAC的生物學(xué)作用和潛在機(jī)制仍不清楚。該研究表明CD73主要位于PDAC細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，與E3泛素連接酶TRIM21結(jié)合，與轉(zhuǎn)錄抑制因子Snail防止其被蛋白酶體降解，從而促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和PDAC的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。
值得注意的是，CD73對于PDAC的促癌作用與其核苷酸酶活性無關(guān)。因此，無論是抗體還是抑制CD73酶活性的小分子都不能有效阻止該過程。此外，研究表明雙氯芬酸（一種常用于緩解疼痛、肌肉骨骼疾病、偏頭痛、發(fā)燒和急性痛風(fēng)的非甾體抗炎藥）顯著抑制CD73轉(zhuǎn)錄。雙氯芬酸單獨(dú)使用或與一線化療藥物吉西他濱聯(lián)合使用，均可顯著抑制PDAC轉(zhuǎn)移。因此，該研究確定了CD73介導(dǎo)PDAC轉(zhuǎn)移的新型非常規(guī)機(jī)制，并開發(fā)了一種新的靶向策略來提高抗CD73治療的療效。
參考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202206335
