程序性死亡受體1(PD-1)及其配體程序性死亡配體1 (PD-L1)幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)測(cè)，被認(rèn)為是抗腫瘤免疫治療的重要靶點(diǎn)。PD-L1翻譯后修飾在免疫抑制方面具有潛在價(jià)值。

2022年12月20日，浙江大學(xué)白雪莉及梁廷波共同通訊在Cell Death & Differentiation（IF=12）在線發(fā)表題為“Targeting ubiquitin-specific protease 8 sensitizes anti-programmed death-ligand 1 immunotherapy of pancreatic cancer”的研究論文，該研究表明靶向泛素特異性蛋白酶8能夠使胰腺癌的抗程序性死亡配體1免疫療法敏感。該研究發(fā)現(xiàn)泛素特異性蛋白酶8 (USP8)去泛素化PD-L1。胰腺癌組織中USP8水平明顯高于正常組織。臨床上，USP8的表達(dá)在多個(gè)胰腺癌患者來(lái)源的隊(duì)列中顯示出與腫瘤-淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移階段的顯著相關(guān)性。同時(shí)，USP8缺失可以免疫依賴(lài)性地減少腫瘤侵襲遷移和腫瘤大小，提高抗腫瘤免疫原性。

USP8抑制劑預(yù)處理減少了腫瘤發(fā)生，USP8敲除腫瘤的免疫功能正常小鼠表現(xiàn)出延長(zhǎng)的生存期。此外，USP8與PD-L1正向相互作用，并通過(guò)抑制胰腺癌中泛素化調(diào)控的蛋白酶體降解途徑上調(diào)其表達(dá)。USP8抑制劑和抗PD-L1聯(lián)合治療通過(guò)激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞有效抑制胰腺腫瘤生長(zhǎng)，抗腫瘤免疫主要依賴(lài)于PD-L1途徑和CD8 ⁺ T細(xì)胞。總之，該研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了靶向USP8的重要性，它可以使PD-L1靶向的胰腺癌對(duì)免疫治療敏感，并可能代表未來(lái)治療胰腺腫瘤患者的一種新的治療策略。