胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，其中胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）占全部胰腺癌的95%以上。

近年來，胰腺癌發(fā)病率和死亡率明顯上升，胰腺癌早期的確診率不高，發(fā)現(xiàn)時往往已是晚期，此時癌細胞已經(jīng)擴散，一些化療藥物雖然有效，但通常會產(chǎn)生耐藥性，癌癥免疫療法也難以發(fā)揮作用。胰腺癌的5年生存率不足7%，是預(yù)后最差的惡性腫瘤，因此也被稱為“癌中之王”。

據(jù)WHO最新數(shù)據(jù)，胰腺癌是2020年中國發(fā)病人數(shù)第7的癌癥（2020年預(yù)計新增12萬），死亡人數(shù)第6的癌癥（2020年預(yù)計死亡12萬）。

2022年6月2日，紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院的研究團隊在國際頂尖腫瘤學(xué)期刊 Cancer Cell 發(fā)表了題為：Exercise-Induced Engagement of the IL-15/IL-15Rα axis Promotes Anti-Tumor Immunity in Pancreatic Cancer 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動可以重編程免疫系統(tǒng)，抑制胰腺癌腫瘤生長并增強抗腫瘤免疫力。該研究還揭示了運動產(chǎn)生的抗腫瘤和免疫激活作用對 IL-15 信號通路的依賴性。

該研究證明了 IL-15 的藥理學(xué)激活可改善小鼠模型生存期并增加胰腺腫瘤對免疫療法和化學(xué)療法的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)確定了一種具有臨床應(yīng)用潛力的治療胰腺癌的運動/免疫方式。

運動可以促進對 IL-15 敏感的 CD8 T 細胞的存活，并使它們歸巢到小鼠胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）腫瘤的數(shù)量增加一倍，由此產(chǎn)生的這種效應(yīng) T 細胞已被其他研究證明能夠殺死癌細胞。

在這項最新研究中，研究團隊使用低強度跑步機跑步來模擬有氧運動，讓患有緩慢進展胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）小鼠模型進行每周5次，每次30分鐘的低強度跑步運動。結(jié)果顯示，這種運動有效緩解了腫瘤發(fā)生，腫瘤形成率降低了50%。而在另一組小鼠模型中，小鼠移植了腫瘤后12天開始運動，結(jié)果腫瘤重量減少了25%。這些研究結(jié)果表明，有氧運動在胰腺導(dǎo)管腺癌的腫瘤起始階段和腫瘤進展過程中，都能發(fā)揮抗腫瘤作用。

接下來，研究團隊與 MD 安德森癌癥中心的研究人員合作，在人類胰腺癌患者中進行了驗證，他們發(fā)現(xiàn)，那些在進行胰腺癌切除手術(shù)前運動的患者，他們的 CD8 效應(yīng) T 細胞數(shù)量更多，這些 T 細胞表達一種稱為顆粒酶B（GZMB）的蛋白質(zhì)，賦予殺傷腫瘤細胞的能力。而另一項開始于2017年臨床試驗顯示，那些運動并擁有更多 CD8 效應(yīng) T 細胞的患者5年生存率高出50%。

該論文的第一作者 Emma Kurz 表示，這項研究首次表明有氧運動是如何影響胰腺腫瘤內(nèi)免疫微環(huán)境的。這項研究有助于揭示胰腺癌中 IL-15 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活可能是未來一種重要的治療方法。

在過去幾年里，隨著 IL-15 信號在腫瘤中的作用變得愈發(fā)清晰，有研究人員試圖通過直接輸注 IL-15 來治療癌癥，但不幸的是，這增加了全身炎癥損傷的風(fēng)險。之后，有研究開始把目光放到了位于 T 細胞和 NK 細胞表面的 IL-15 的受體蛋白——IL-15Rα。IL-15 和 IL-15Rα 之間的關(guān)系就像鑰匙與鎖。有新藥候選藥物通過模仿這些“鑰匙與所”相互作用，傳遞信息以激活靶細胞。

制藥巨頭諾華公司一直在開發(fā)一種“超級激動劑”藥物——NIZ985，旨在增強 IL-15/IL-15Rα 通路信號，降低有害炎癥效應(yīng)的可能性。但這種方法尚未在大量胰腺癌患者中進行測試。

在這項研究中，他們發(fā)現(xiàn)無論是有氧運動還是使用諾華公司開發(fā)的超級激動劑”藥物——NIZ985 治療，都可以提高化療和免疫檢查點抑制劑（抗PD-1單抗）治療的效果。

免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)，改變了癌癥治療格局，但卻對胰腺導(dǎo)管腺癌沒什么效果。在這項研究中，他們發(fā)現(xiàn)，單獨使用抗 PD-1 單抗治療，能夠?qū)⑿∈笠认倌[瘤中對 IL-15 敏感的、殺傷腫瘤的 CD8+T 細胞的數(shù)量增加66%。而當(dāng)與運動結(jié)合時，增加了175%。此外，研究團隊還發(fā)現(xiàn)，IL-15 的超級激動劑 NIZ985 與抗 PD-1 單抗聯(lián)合治療，能夠?qū)⑼砥谝认侔┬∈蟠婊盥侍岣?00%。

該研究的領(lǐng)導(dǎo)者 Dafna Bar-Sagi 表示，這項研究表明運動和相關(guān)的 IL-15 信號能夠改善耐藥性胰腺癌對免疫療法的反應(yīng)。即便只是低強度運動也能十分深刻地改變腫瘤微環(huán)境，也說明運動在治療胰腺癌這種致命腫瘤中的潛力。

據(jù)悉，基于這項研究結(jié)果，研究團隊正在合作開展一項人體臨床試驗，評估運動對胰腺癌患者的免疫影響。此外，研究團隊還計劃繼續(xù)探索 IL-15 的超級激動劑與化療藥物聯(lián)用治療胰腺癌的效果。

 

原始出處：

Emma Kurz， et al. Exercise-induced engagement of the IL-15/IL-15Rα axis promotes anti-tumor immunity in pancreatic cancer. Cancer Cell， 2022.