有研究指出，肝癌在46個國家中是癌癥死亡的三大原因之一，且新發(fā)病例和相關(guān)死亡率預(yù)計(jì)未來將會急劇上升；到2040年，預(yù)計(jì)將有140萬人被診斷為肝癌，肝癌新病例數(shù)較2020年將增加55%；到2040年，將有130萬人死于肝癌，肝癌死亡率較2020年也會增加56.4%。

 

近年來，科學(xué)家們在人類肝癌研究領(lǐng)域進(jìn)行了大量研究，也取得了大量重要的研究成果，本文中，小編就對相關(guān)研究進(jìn)行整理，分享給大家！

 

【1】Science子刊：衰老的肝星狀細(xì)胞觸發(fā)肥胖相關(guān)肝癌機(jī)制

 doi：10.1126/sciimmunol.abl7209

 

在點(diǎn)一份額外的炸薯?xiàng)l之前，需要再考慮一下了。它可能會導(dǎo)致患肝癌的風(fēng)險增加。作為一種也可能導(dǎo)致肝癌的脂肪性肝病，非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis， NASH）的病例在增加，然而有效的治療方法仍然難以找到。

 

在一項(xiàng)新的研究中，來自日本大阪公立大學(xué)和東京理科大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員向抑制和治療NASH相關(guān)的肝癌邁出了潛在的一步，他們利用肥胖小鼠的研究解釋了腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞附近的細(xì)胞膜孔所分泌的蛋白對肝癌產(chǎn)生的重要性，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Science Immunology期刊上，論文標(biāo)題為“Gasdermin D–mediated release of IL-33 from senescent hepatic stellate cells promotes obesity-associated hepatocellular carcinoma”。

 

圖片來源：Cellular and Molecular Life Sciences, 2020, doi:10.1007/s00018-019-03420-x。

 

雖然癌細(xì)胞本身顯然是有害的，但鄰近的細(xì)胞，包括所謂的“腫瘤微環(huán)境”中與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞，也會在癌癥產(chǎn)生中起到一定作用。論文通訊作者Naoko Ohtani教授解釋說，“在肥胖相關(guān)的肝臟腫瘤微環(huán)境中，稱為‘肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell）’的成纖維細(xì)胞變得衰老。”這導(dǎo)致它們表現(xiàn)出衰老相關(guān)的分泌表型（SASP），在這種表型中，它們釋放出一系列通過抑制抗腫瘤免疫力來促進(jìn)癌癥的蛋白。SASP因子等蛋白被釋放出來并加速腫瘤產(chǎn)生的機(jī)制仍不清楚。

 

Ohtani教授及其團(tuán)隊(duì)試圖通過給易患癌癥的小鼠喂食高脂肪飲食并研究肥胖引起的肝癌來揭開這一機(jī)制。他們首先進(jìn)行了全面的基因表達(dá)分析，以確定哪些SASP因子是由肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生的，然后研究它們是如何被釋放出來的；SASP因子IL-1β和IL-33被發(fā)現(xiàn)是肝癌生長的兩個關(guān)鍵促進(jìn)因子。它們的釋放主要發(fā)生在兩個階段。Ohtani教授闡述說，“首先，高脂肪飲食削弱了腸道屏障功能，導(dǎo)致脂磷壁酸（lipoteichoic acid）在肝臟中遷移和積累。第二，積累的脂磷壁酸刺激了galdermin D蛋白的裂解。這反過來又形成了細(xì)胞膜孔，肝星狀細(xì)胞通過這些細(xì)胞膜孔將IL-1β和IL-33輸出或釋放。”

 

【2】Hepatology：腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)炎性微環(huán)境促進(jìn)肝癌的發(fā)生

doi：10.1002/hep.32738

 

肝細(xì)胞癌仍然是全球癌癥相關(guān)死亡的重要原因。肝細(xì)胞癌相對隱匿性較強(qiáng)，一般診斷為晚期，預(yù)后較差。此外，肝細(xì)胞癌的異質(zhì)性降低了靶向治療的有效性。這些事實(shí)促使我們把重點(diǎn)放在預(yù)防肝癌上。然而，目前對肝癌發(fā)生的機(jī)制尚不完全清楚，這極大地限制了肝癌的預(yù)防。

 

越來越多的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)是肝臟受損局部組織和腫瘤微環(huán)境的家園。慢性炎癥被認(rèn)為是原發(fā)性肝癌的主要特征。然而，內(nèi)源性MSCs在炎癥環(huán)境中的特征及其在肝癌發(fā)生中的作用尚不清楚。

 

近日，來自第二軍醫(yī)大學(xué)附屬第三醫(yī)院的研究者們在Hepatology雜志上發(fā)表了題為“AIF1 + CSF1R + MSCs， induced by TNF-α， act to generate an inflammatory microenvironment and promote hepatocarcinogenesis”的文章，該研究結(jié)果表明，動員到損傷部位的MSCs可以被巨噬細(xì)胞培養(yǎng)。反過來，受過刺激的MSCs參與了慢性炎癥微環(huán)境的產(chǎn)生和促進(jìn)肝癌的發(fā)生。

 

在本研究中，研究者采用單細(xì)胞RNA測序的方法，鑒定了肝癌發(fā)生前存在于微環(huán)境中的一個非炎癥相關(guān)的MSCs亞群，即AIF1+CSF1R+MSCs。進(jìn)一步，研究者發(fā)現(xiàn)這一MSCs亞群很可能是由腫瘤壞死因子-α刺激通過TNFR1SIRT1途徑誘導(dǎo)的。在大鼠原發(fā)性肝癌模型中，研究者發(fā)現(xiàn)高表達(dá)SIRT1的MSCs(Ad-Sirt1-MSCs)促進(jìn)巨噬細(xì)胞募集，并通過分泌CCL5協(xié)同促進(jìn)肝癌的發(fā)生。有趣的是，Ad-Sirt1-MSCs中巨噬細(xì)胞的耗盡或CCL5表達(dá)的下調(diào)減弱了Ad-Sirt1-MSCs對肝臟炎癥和肝癌發(fā)生的促進(jìn)作用。最后，研究者證明SIRT1通過激活A(yù)KT/HIF1α信號軸上調(diào)MSC中CCL5的表達(dá)。

 

【3】JAMA Netw Open：警惕！攜帶特定基因突變、且肥胖及過度飲酒會讓個體患肝癌的風(fēng)險增加近30倍！

doi：10.1001/jamanetworkopen.2022.34221

 

眾所周知，過度飲酒和肥胖會增加機(jī)體患肝硬化和肝癌的風(fēng)險，但擁有這些因素的個體患病的風(fēng)險卻并不相同。近日，一篇發(fā)表在國際雜志JAMA Network Open上題為“Synergistic Associations of PNPLA3 I148M Variant， Alcohol Intake， and Obesity With Risk of Cirrhosis， Hepatocellular Carcinoma， and Mortality”的研究報告中，來自貝勒醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)結(jié)合飲酒和肥胖一起考慮時，名為PNPLA3的關(guān)鍵遺傳突變風(fēng)險因素或許在增加機(jī)體肝硬化、肝癌和肝臟相關(guān)死亡的風(fēng)險上發(fā)揮著一定的協(xié)同作用。

 

文章中，研究人員對來自英國生物樣本庫中40多萬名個體進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，旨在評估是否PNPLA3突變體的狀態(tài)能幫助對肥胖的重度飲酒人群進(jìn)行疾病風(fēng)險分類，這些因素中的任何一種都會增加機(jī)體患肝病的風(fēng)險，但研究結(jié)果表明，當(dāng)一個人同時具備上述三種因素時，其患肝病的風(fēng)險就會大幅增加。

 

研究者表示，相比未攜帶者而言，攜帶上述三種風(fēng)險因素的個體患肝硬化的風(fēng)險是前者的17.5倍，而僅攜帶PNPLA3突變體的個體患肝硬化的風(fēng)險則是1.75倍，僅肥胖的個體患肝硬化的風(fēng)險是1.76倍，僅過度飲酒的個體患肝硬化的風(fēng)險是2.35倍；攜帶這三種風(fēng)險因素的個體患肝癌的風(fēng)險是未攜帶者的30.1倍，發(fā)生肝臟疾病相關(guān)死亡的風(fēng)險則是21.8倍。

 

圖片來源：https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2796933

研究者Hyunseok Kim博士說道，PNPLA3突變體對于改善肝臟疾病進(jìn)展的風(fēng)險分層至關(guān)重要，比如，攜帶PNPLA3突變體的個體會更加積極地接受關(guān)于飲酒習(xí)慣和BMI的相關(guān)資訊，其或許也可能是采取更多預(yù)防性措施的候選個體，比如更頻繁地進(jìn)行篩查以及進(jìn)行高級別的成像分析。本文研究提供了一個獨(dú)特的機(jī)會來研究PNPLA3、肥胖和過度飲酒在肝臟疾病風(fēng)險中的預(yù)后作用；研究者Amos表示，我們并不經(jīng)常會看到這種戲劇性的發(fā)現(xiàn)，因此我們對這些結(jié)果的臨床意義感到非常興奮。

 

【4】Science子刊：增加細(xì)胞中線粒體和脂質(zhì)的周轉(zhuǎn)或能降低機(jī)體患肝癌的風(fēng)險

 doi：10.1126/sciadv.abo2510

 

飲酒和丙肝病毒感染是引發(fā)肝細(xì)胞癌的已知風(fēng)險因素，肝細(xì)胞癌是一種最常見的肝癌形式；除了這些因素外，肥胖相關(guān)的非酒精性脂肪肝如今也逐漸成為西方社會中人群患肝細(xì)胞癌的主要促進(jìn)因素，然而目前研究人員并不清楚肥胖所誘導(dǎo)的肝癌發(fā)生背后的分子機(jī)制和原因。

 

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Science Advances上題為“Lipid droplet turnover at the lysosome inhibits growth of hepatocellular carcinoma in a BNIP3-dependent manner”的研究報告中，來自芝加哥大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過對小鼠模型進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，剔除BNIP3蛋白或會降低線粒體和脂滴的周轉(zhuǎn)率，從而導(dǎo)致脂肪肝發(fā)生，最終誘發(fā)機(jī)體患上肝癌，在人類肝癌中，研究者發(fā)現(xiàn)，缺失BNIP3的表達(dá)或許與脂質(zhì)水平增加及患者預(yù)后較差直接相關(guān)。

 

研究者Kay Macleod博士說道：“我們的實(shí)驗(yàn)室非常感興趣研究在正常生理狀況下線粒體的功能及其周轉(zhuǎn)，同時對于癌癥狀況下的相關(guān)情況我們也進(jìn)行了研究。這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)名為BNIP3的蛋白質(zhì)或許能作為一種線粒體“貨物受體”。正常情況下，小鼠機(jī)體中這種蛋白質(zhì)在肝臟中的表達(dá)會明顯上調(diào)從而對禁食產(chǎn)生反應(yīng)，禁食在保護(hù)機(jī)體肝臟免于脂肪堆積方面扮演著關(guān)鍵作用，然而，剔除該蛋白或許會引發(fā)脂肪肝；因此研究人員就想通過進(jìn)一步研究來理解在正常肝臟和肝癌中BNIP3蛋白的缺失誘發(fā)脂質(zhì)積累的分子機(jī)制。”

 

為了理解BNIP3是如何參與脂質(zhì)積累的預(yù)防以及脂肪肝等狀況，研究人員使用化學(xué)致癌劑在兩組小鼠中誘發(fā)了肝癌，其中一組是BNIP3完整的小鼠，另一組是BNIP3被剔除的小鼠；研究人員觀察到，在BNIP3剔除的小鼠中，腫瘤發(fā)生地較早且生長迅速，此外，這些腫瘤中充滿了脂肪，而在BNIP3完整的小鼠中，腫瘤較小且其中并不含有脂質(zhì)；當(dāng)隨著時間延續(xù)對這些腫瘤進(jìn)行追蹤研究后，研究者發(fā)現(xiàn)，BNIP3完整的小鼠會發(fā)生與BNIP3剔除小鼠相似的脂質(zhì)堆積現(xiàn)象，更有意思的是，BNIP3的功能已經(jīng)被沉默了，這或許就表明，隨著疾病的進(jìn)展，機(jī)體或許會出現(xiàn)對BNIP3缺失的選擇。

 

【5】JNCI：新型藥物組合策略或有望增強(qiáng)肝癌患者機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)

 doi：10.1093/jnci/djac051

 

免疫檢查點(diǎn)阻斷能聯(lián)合抗血管生成療法或能誘導(dǎo)血管正?；蜋C(jī)體的抗腫瘤免疫力，對于治療肝細(xì)胞癌有一定的療效；但最初的免疫療法是否以及如何影響隨后抗血管生成療法的效率，目前研究人員并不清楚。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Journal of the National Cancer Institute上題為“Increased CD8+ T-Cell Infiltration and Efficacy for Multikinase Inhibitors after PD-1 Blockade in Hepatocellular Carcinoma”的研究報告中，來自哈佛醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)了一種治療肝細(xì)胞癌的新型療法策略，其或能在使用多激酶抑制劑藥物之前，首先利用免疫檢查點(diǎn)抑制劑來處理腫瘤，從而有望幫助治療患這種致命性疾病的患者；研究者指出，這種新型順序方法（sequencing approach）或能增強(qiáng)雙重藥物療法的治療效率，并有可能降低長期使用藥物的程度，從而減少患者毒性藥物的暴露。

 

研究者Dan G. Duda說道，單獨(dú)或聯(lián)合使用多激酶抑制劑，隨后再使用免疫檢查點(diǎn)阻斷劑，這種策略歷來能夠檢測治療肝細(xì)胞癌患者的療法，然而目前沒有人知道逆轉(zhuǎn)這些療法的治療順序可能會產(chǎn)生什么樣的影響，于是研究者Duda決定在那些反向非標(biāo)準(zhǔn)順序療法下接受治療的患者進(jìn)行回顧性的分析來找出答案，當(dāng)了解到在25名肝細(xì)胞癌患者隊(duì)列中產(chǎn)生了良好的研究結(jié)果后，研究者將其研究擴(kuò)展到了肝細(xì)胞癌小鼠的臨床前模型中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，首先使用免疫檢查點(diǎn)阻斷療法或能放大宿主機(jī)體的免疫反應(yīng)，這或許會增強(qiáng)藥物索拉非尼（sorafenib）的有效性并產(chǎn)生優(yōu)越的治療結(jié)果，索拉非尼是一種具有抗VEGFR（血管內(nèi)皮生長因子受體）活性的標(biāo)準(zhǔn)多激酶抑制劑藥物。

 

圖片來源：https://academic.oup.com/jnci/advance-article-abstract/doi/10.1093/jnci/djac051/6547055?redirectedFrom=fulltext

肝細(xì)胞癌是人類所面臨的第二大致命性的癌癥類型，其每年在全球會造成大約70多萬人死亡，同時也是肝癌最常見的形式；早在15年前，藥物索拉非尼就已經(jīng)成為了治療肝癌的系統(tǒng)性療法，作為一種抗VEGFR抑制劑，其能通過靶向作用滋養(yǎng)腫瘤病促進(jìn)其進(jìn)展的血管來控制腫瘤的癌變；就其本身而言，免疫檢查點(diǎn)抑制劑就好像程序性細(xì)胞死亡1（PD1）抗體，其能恢復(fù)宿主機(jī)體免疫系統(tǒng)激活并殺滅癌細(xì)胞的能力，在去年一項(xiàng)重大研究發(fā)現(xiàn)中，研究者指出，免疫檢查點(diǎn)阻斷或能幫助重編程腫瘤血管中的微環(huán)境，當(dāng)與多激酶抑制劑聯(lián)合使用時或許就能導(dǎo)致肝細(xì)胞癌中更多的T細(xì)胞浸潤和激活，正是這一研究發(fā)現(xiàn)或許就能改變免疫檢查點(diǎn)抑制劑和多激酶抑制劑的使用順序，從而就能幫助研究人員在臨床前模型中觀察到會發(fā)生什么改變。

 

【6】Sci Adv：我國科學(xué)家繪制原發(fā)性肝癌高分辨率空間分子圖譜

 doi：10.1126/sciadv.abg3750

 

異質(zhì)性是癌癥預(yù)防和治療的主要挑戰(zhàn)。近日，我國海軍軍醫(yī)大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在Science Advances發(fā)表了題為“Comprehensive analysis of spatial architecture in primary liver cancer”的文章。

文章中，研究人員對7例原發(fā)性肝癌患者的21個組織樣本進(jìn)行空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)測序，得到84823個位點(diǎn)信息。通過將空間腫瘤微環(huán)境特征從非腫瘤區(qū)、邊界區(qū)到腫瘤區(qū)進(jìn)行漸進(jìn)式比較，發(fā)現(xiàn)腫瘤包膜可能影響腫瘤內(nèi)空間簇連續(xù)性、轉(zhuǎn)錄組多樣性和免疫細(xì)胞浸潤，并且發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部不同細(xì)胞亞群具有不同優(yōu)勢基因表達(dá)、細(xì)胞功能、預(yù)后以及克隆來源，且腫瘤細(xì)胞內(nèi)部亞群并不獨(dú)立，在彼此接觸的范圍（100 μm寬交界區(qū)）會發(fā)生廣泛的配體-受體相互作用，同時發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞的富集與原發(fā)性肝癌的腫瘤侵襲和遷移呈正相關(guān)。通過開發(fā)一個新的用于鑒定三級淋巴結(jié)構(gòu)的基因集，他們發(fā)現(xiàn)其高評分與原發(fā)性肝癌的較好預(yù)后顯著相關(guān)。

 

該研究系統(tǒng)分析了腫瘤微環(huán)境中不同細(xì)胞類型或亞群的空間分布特征，繪制了原發(fā)性肝癌的高分辨率空間分子圖譜。

 

【7】Hepatology：科學(xué)家開發(fā)出一種有望轉(zhuǎn)化肝癌免疫療法的新型策略

 doi：10.1002/hep.32266

 

近年來，腫瘤免疫療法已經(jīng)成為了一種非常有前途且備受關(guān)注的腫瘤學(xué)方法，其基于利用稱之為免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的人源化抗體來阻斷抑制T淋巴細(xì)胞活性的細(xì)胞通路，T淋巴細(xì)胞是一類能幫助保護(hù)機(jī)體抵御感染及癌癥的重要的免疫細(xì)胞。最著名的抗體是針對CTLA-4、PD-L1和PD-1的抗體，然而，盡管使用免疫療法治療某些惡性腫瘤已經(jīng)取得了令人鼓舞的成果，但大多數(shù)癌癥患者對使用ICIs的療法仍然反應(yīng)不佳或根本沒有反應(yīng)，最明顯的就是肝癌患者。

 

因此研究人員一直在嘗試尋求新方法來改善免疫療法的治療效率，尤其是通過結(jié)合一種以上的療法；目前有多種組合性療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但并沒有臨床前數(shù)據(jù)或明確的理由來證明聯(lián)合療法的可信度。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Hepatology上題為“Enhancing the Therapeutic Efficacy of PD-L1 Antibody for Metastasized Liver Cancer by Overcoming Hepatic Immunotolerance”的研究報告中，來自加利福尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，通過串聯(lián)使用一種被稱之為polyIC的合成dsRNA分子來增強(qiáng)肝臟的先天性免疫力，就能使肝癌對一種名為抗PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生高度反應(yīng)。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34860431/

 

研究者Feng說道，在開發(fā)肝癌免疫療法時我們有兩個問題必須牢記，一般而言，腫瘤微環(huán)境的特點(diǎn)是進(jìn)行免疫抑制，否則腫瘤就不會生長；另一個復(fù)雜的層面則是，肝臟是一個獨(dú)特的免疫耐受性器官，其會不斷暴露于食物中所獲取的外來物質(zhì)中，因此，成功的免疫治療必須依賴于克服肝臟的免疫耐受并破壞腫瘤微環(huán)境中的免疫逃逸機(jī)制。為了解決這些問題，研究人員開發(fā)了兩種小鼠腫瘤模型，其中一種是皮膚下生長腫瘤的模型，另一種則是肝臟內(nèi)生長腫瘤的模型；這兩種類型的腫瘤都來自于相同的結(jié)直腸癌細(xì)胞系，其能幫助研究人員特異性地調(diào)查不同腫瘤微環(huán)境所扮演的角色。

 

【8】Cell Metabol：科學(xué)家或能通過靶向作用肝細(xì)胞癌的超強(qiáng)代謝能力來開發(fā)新型抗癌療法

 doi：10.1016/j.cmet.2022.06.010

 

肝細(xì)胞癌是一種典型的致命性惡性腫瘤，其能表現(xiàn)出一定的遺傳異質(zhì)性和有限的治療反應(yīng)。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cell Metabolism上題為“GCN2 inhibition sensitizes arginine-deprived hepatocellular carcinoma cells to senolytic treatment”的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，肝癌的快速生長會導(dǎo)致其能量產(chǎn)生和細(xì)胞構(gòu)建過程中的易感性，而這種易感性或能被一種新型組合性療法來有效利用。

 

這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，作為最主要的肝癌類型，肝細(xì)胞癌能以一種特殊方式來改變其代謝，從而使其更容易受到名為精氨酸的關(guān)鍵分子供應(yīng)中斷的影響，這種精氨酸易感性存在于所有的肝細(xì)胞癌患者中，這與引起癌癥發(fā)生的特殊遺傳突變無關(guān)。研究人員在臨床前實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，讓肝細(xì)胞癌腫瘤缺乏精氨酸并阻斷由此所產(chǎn)生的促生存反應(yīng)或能讓肝細(xì)胞癌處于一種不生長的衰老狀態(tài)，其或許能被一種靶向作用衰老細(xì)胞的新型藥物所殺死。從本質(zhì)上來講，研究人員識別出了大多數(shù)肝癌的代謝特性，其或能為他們利用已經(jīng)獲批或正在研發(fā)的有效療法治療這些癌癥提供一定的可能性。

 

肝細(xì)胞癌是成年人中最常見的肝癌類型，據(jù)美國癌癥研究所數(shù)據(jù)顯示，肝細(xì)胞癌在所有原發(fā)性肝癌（這種肝癌起源于肝臟而并不是從其它器官擴(kuò)散過來的）中占到了大約80%的比例，每年都有大約2.9萬美國人被確診肝細(xì)胞癌，而全球大約有100萬人被診斷為這類癌癥，其被認(rèn)為是由肝炎病毒、酗酒和肥胖所導(dǎo)致的慢性肝炎所引發(fā)的。肝細(xì)胞癌很少能被治愈，因?yàn)槠渫窃诩膊“l(fā)展到無法利用手術(shù)進(jìn)行切除時才被診斷出來，此外，能治愈良性疾病的肝臟移植通常對于晚期肝細(xì)胞癌患者而言是不可用的，針對肝細(xì)胞癌的藥物療法非常有限，而且其幾乎從未被治愈過，因此，研究人員迫切需要研究開發(fā)出新型治療性措施。

 

【9】Nat Sci Rev：科學(xué)家揭示人類肝細(xì)胞癌的動態(tài)表型異質(zhì)性和多種RNA亞型的進(jìn)化機(jī)制

doi：10.1093/nsr/nwab192

 

腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（ITH）是癌癥療法的一個關(guān)鍵挑戰(zhàn)，但此前研究都重點(diǎn)集中在基因組改變上，而并未深入分析表型（轉(zhuǎn)錄組和免疫）的異質(zhì)性。近日，一篇發(fā)表在國際雜志National Science Review上題為“Dynamic phenotypic heterogeneity and the evolution of multiple RNA subtypes in Hepatocellular Carcinoma：the PLANET study”的研究報告中，來自中國科學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究描述了肝細(xì)胞癌（HCC）中腫瘤異質(zhì)性的動態(tài)基因組藍(lán)圖。

 

肝細(xì)胞癌是全球第七大最常見的癌癥類型，但由于其所引發(fā)的較高的死亡率而成為全球第四大癌癥相關(guān)的死亡原因；令人震驚的是，亞洲人群承擔(dān)了不成比例的80%的疾病負(fù)擔(dān)。盡管科學(xué)家們進(jìn)行了大量努力，但目前并沒有有效的預(yù)測性生物標(biāo)志物來用于肝細(xì)胞癌的系統(tǒng)性治療，且針對肝細(xì)胞癌的治療效果仍然不佳。

圖片來源：https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwab192/6414014

為此，PLANet研究計(jì)劃的啟動就是為了招募前瞻性的肝細(xì)胞癌患者隊(duì)列，同時研究人員與亞太肝細(xì)胞癌試驗(yàn)組合作，在多個國家開展了該研究計(jì)劃；具體而言，PLANet研究旨在理解名為腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的腫瘤內(nèi)部的分子多樣性，以及臨床醫(yī)生如何利用這種理解來指導(dǎo)對患者的分層和治療，早在2017年，研究人員就發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌在不同患者中具有廣泛的遺傳性腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。

 

當(dāng)前的研究是基于來自PLANet研究中的4個亞洲國家中67名患者組成的隊(duì)列，也是研究人員對肝細(xì)胞癌跨多組學(xué)數(shù)據(jù)層面（基因組、轉(zhuǎn)錄組和免疫學(xué)學(xué)）的首個腫瘤內(nèi)異質(zhì)性研究。研究者發(fā)現(xiàn)，相同腫瘤的不同區(qū)域或會在遺傳（DNA突變）和轉(zhuǎn)錄組（RNA表達(dá)）方面出現(xiàn)變化，尤其是，他們發(fā)現(xiàn)，這種突變的水平在不同的患者機(jī)體中是不同的，且超過30%的患者會表現(xiàn)出高轉(zhuǎn)錄組的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，即一個單一的腫瘤或能包含多個轉(zhuǎn)錄組亞型。

 

【10】Cancer Res：新發(fā)現(xiàn)！抑癌基因p53若持續(xù)被激活或會促進(jìn)人類肝癌發(fā)生！

doi：10.1158/0008-5472.CAN-21-4390

 

p53是癌癥生物學(xué)中一種最重要的蛋白質(zhì)，通常被稱之為“基因組的守護(hù)者”，其會被激活用來對諸如DNA損傷等多種細(xì)胞壓力產(chǎn)生反應(yīng)，p53激活會誘導(dǎo)不同的過程，比如受控的細(xì)胞死亡，如果一個細(xì)胞變得異常，其就能預(yù)防其發(fā)生癌變以及癌癥進(jìn)展，正因?yàn)槿绱?，p53的突變在癌癥發(fā)生過程中極為常見，包括肝細(xì)胞癌等。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Research上題為“Constitutive activation of the tumor suppressor p53 in hepatocytes paradoxically promotes non-cell autonomous liver carcinogenesis”的研究報告中，來自日本大阪大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究觀察到，遭受慢性肝臟疾?。–LD，chronic liver disease）的患者的肝臟細(xì)胞中p53的持續(xù)激活實(shí)際上會促進(jìn)肝癌的發(fā)生。

 

慢性肝病的發(fā)生是由不同的因素所驅(qū)動，包括病毒、酒精使用和脂肪堆積等，所有這些因素都會誘導(dǎo)p53的激活，此前研究結(jié)果表明，p53在慢性肝病患者的肝臟細(xì)胞中會處于持續(xù)激活狀態(tài)，然而，目前研究人員尚不清楚其在慢性肝病病理生理學(xué)機(jī)制中扮演著什么樣的角色。研究者Yuki Makino說道，臨床研究數(shù)據(jù)清楚地表明，p53會在慢性肝病患者的肝臟細(xì)胞中處于激活狀態(tài)，因?yàn)閜53是人體如何預(yù)防腫瘤形成的一個重要組成部分，其在慢性肝病中扮演的關(guān)鍵角色讓其變得非常耐人尋味。

 

為了解決這一問題，研究人員開發(fā)了一種肝臟細(xì)胞中p53積累的小鼠模型，這類小鼠模型是通過剔除Mdm2蛋白所產(chǎn)生的，Mdm2是一種負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)p53表達(dá)的特殊蛋白，其能對其進(jìn)行靶向降解，這些小鼠模型常常會出現(xiàn)肝臟炎癥，且肝細(xì)胞凋亡水平較高以及會出現(xiàn)衰老相關(guān)的分泌表型（SASP），這是一種細(xì)胞會在微環(huán)境中產(chǎn)生信號的現(xiàn)象，其會引發(fā)臨近細(xì)胞發(fā)生癌變，實(shí)際上，機(jī)體中p53積累的小鼠肝臟腫瘤的發(fā)生幾率會增加。研究者Tetsuo Takehara說道，我們還觀察到肝臟祖細(xì)胞（HPCs）群體會擴(kuò)張，其具有干細(xì)胞樣的特征，當(dāng)HPCs被分離出來后，對其進(jìn)行培養(yǎng)，隨后注射在實(shí)驗(yàn)室小鼠的皮下組織，這些動物就會發(fā)生腫瘤，這或許就表明，HPCs在p53積累的動物機(jī)體肝臟腫瘤形成過程中扮演著關(guān)鍵角色。